免疫疗法可以说是癌症研究最令人兴奋的领域之一，在过去的十年里，免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化。然而，仍然只有部分癌症患者对免疫疗法产生应答，即使获得缓解的患者也可能过一段时间后产生耐药性。
因此，研究人员在筛选最适合接受免疫疗法治疗的患者，和扩展免疫疗法的范围方面都在进行不断的努力。FDA目前批准的众多的适应症中均推荐选择进行PD-L1表达，肿瘤PD-L1表达的异质性可能限制了目前检测方法的预测能力¹。
目前临床获批的PD-L1抗原的检测手段只有免疫组化。最新的分子免疫PET影像技术可帮助发现最适合接受免疫治疗的患者。
传统免疫组化的不足
免疫组化需要通过侵入式方法（比如穿刺、手术切除）获取肿瘤组织，但很多患者因为各种原因无法获取肿瘤组织，不利于筛选适合的用药患者。
PD-L1在组织空间表达及时间表达上的差异，如因为转移等原因PD-L1阳性的肿瘤可能会出现在患者多个组织部位，且在不同组织部位的表达存在差异，同一个肿瘤在治疗前、治疗后其PD-L1表达会出现差异。
侵入式的检测方法很难进行全身多处取材，再进行病理检测，且不同组织的表达差异，需要精准的定量方法。
McLaughlin. JAMA Onc. 2016:2;46.²
据统计，各检测方法的互换分析和不同阳性判断标准也会使37%的患者PD-L1状态被“错误分类”。
此外也有研究显示，在免疫组化检测标准下PD-L1表达阴性的患者中，仍有大约10%患者对抗PD-1/PD-L1治疗有良好反应。
所以临床上需要一种非侵入式、高灵敏、高分辨率和标准统一的PD-1/PD-L1全身检查方法，用于筛选合适的用药患者。
分子免疫PET影像
狭义上讲，分子免疫PET（ImmunoPET）是使用抗体类分子作为成像剂的工具。PET标记发射正电子，当正电子与身体中的电子碰撞时，会产生一对γ射线颗粒，并彼此反向高速离开。只要同时检测这一对粒子，就可以显示体内目标物的位置和丰度了。
PET显像能定量、无创地检测放射性药物在活体内的药代动力学，其灵敏度高、空间分辨率高，因此可以在肿瘤免疫显像中发挥重要作用。
分子免疫PET相对于传统免疫组化具有明显优势。
PD-L1分子免疫PET影像的临床研究
目前多数临床免疫PET显像研究使用??Zr标记的单克隆抗体，将PET的敏感性与抗体的特异性结合起来，使全身PET显像具有灵敏、定量的特点。
参考文献?
荷兰Groningen大学的研究团队用??Zr标记的atezolizumab来预测患者PD-L1抗原的反应度，对22例局部晚期或转移性膀胱癌、非小细胞肺癌或三阴性乳腺癌患者进行PD-L1 PET显像的临床研究。
结果显示在使用PD-L1抑制剂治疗前的PD-L1表达显影能够更好的预测患者对PD-L1抑制剂的临床反应，其相关性显著高于基于免疫组化或RNA测序的生物标记物?。
CD8分子免疫PET影像的临床研究
分子免疫PET影像是一个开放式技术，除了用于PD-L1，也可以拓展用于更多免疫治疗领域。肿瘤浸润淋巴细胞的显影，是分子免疫PET影像的另一个研究热点。
当前几乎所有癌症免疫疗法都旨在增加细胞毒性CD8+T细胞的存在和活性，因而准确跟踪定量患者体内的CD8+T细胞有利于帮助研究人员捕捉患者体内的免疫反应，从而更加有效的检测药物的疗效。
ImaginAb公司，其用于CD8分子免疫PET影像的微型抗体89Zr-Df-IAB22M2C，已完成临床1期剂量递增研究，确定了其安全性、有效剂量和最佳PET成像方案，证明了将分子免疫PET影像技术作为检测和成像患者体内CD8 T细胞的临床工具的概念。
与包括礼来、默沙东、罗氏、AZ、辉瑞和武田等多家肿瘤免疫联合疗法的国际大公司合作，开展了多项评估CD8分子免疫PET影像技术在免疫肿瘤学药物开发中的效用和价值的研究。
分子免疫PET影像探针的选择
理想的分子免疫PET显影剂应能在短时间内提供高摄取率和低背景信号。
分子免疫PET使用抗体识别目标细胞，但设计免疫PET成像探针并不容易。放射性示踪剂的选择、抗体设计和成像动力学等因素都需要审慎考虑。
单克隆抗体相对分子质量较大，血液循环滞留时间长，需要用到较长半衰期的核素进行标记，显像时间较长，一般注射显像剂72h后才能进行显像，难以临床推广应用。
研究人员也在努力分子量更小、药代动力学更理想的分子，较为理想的比如说单域抗体，其重量仅为全长抗体的1/10。
它的组织穿透力强同小分子多肽一致，同时可保持和抗体一致的与抗原特异性结合的能力，游离的抗体能快速经肾脏代谢，可在1-2小时内获得高对比度的显像。
据悉，国内放射性药物公司智核生物同江苏省分子核医学重点实验室等多家科研机构合作在核医学顶级期刊《journal of nuclear medcine》?上发表了重要的研究结果，利用基于智核生物特有的单域抗体技术的新型分子免疫PET显影剂[??Ga]Ga-SNA002，在小鼠体内的仅需1小时就能获得PD-1/PD-L1在PET上高分辨率显像，这也许能成为一种新的PD-1/PD-L1非侵入式检测方式，更好地筛选适合肿瘤免疫疗法的患者并预测疗效。
参考文献?
智核生物亦同合作方发表了基于其单域抗体技术开发的针对CD8+T细胞的免疫PET显像示踪剂的相关研究内容?。[??Ga]Ga-SNA006是一种新型的靶向人CD8抗原的纳米示踪剂，具有较高的放化纯度和亲和力。
与其他候选药物相比，[??Ga]Ga-SNA006具有肿瘤滞留时间长、稳定、背景低等优点，可以在动物模型中精确追踪人CD8+T细胞，在免疫治疗监测和疗效评价方面显示出巨大的潜力。
参考文献?
免疫检查点抑制剂治疗策略的前景在于我们有能力将我们对肿瘤微环境中人类免疫反应的日益了解转化为更有效的治疗。使用免疫组化对肿瘤活检进行肿瘤微环境的评估未来不太可能在这方面发挥更大作用。
分子免疫PET影像可以拓展应用于更多免疫治疗领域。如ADC药物的摄取，生物分布、各类抗体药物伴随诊断，免疫细胞，效应分子的成像，如CD8+T细胞成像，效应分子颗粒酶B成像等，TILs体内分布成像等。