MUC16基因，编码一种非常大的跨膜粘蛋白（22,152个氨基酸），包括N端，C端及两端中间的串联重复区域（包含60个重复，每个重复156个氨基酸，见下图黑框部分），CA125（癌抗原125）位于串联重复区域，是监测上皮性卵巢癌的常见临床生物标志物。
MUC16基因在多种肿瘤中经常发生突变，是肿瘤中第三大常见突变基因。但由于其基因较大，经常被排除在显著突变基因列表之外，2 比如F1CDx，MSK-IMPACT检测基因列表均不包含MUC16基因。但是，有研究报道其与免疫检查点抑制剂的疗效有关。
最近《JAMA Oncol》的一项研究报道，MUC16突变可能与胃腺癌患者TMB-H和OS增加有关。3 但是，在泛实体瘤中，MUC16突变与ICIs的反应关系尚缺乏全面的分析。
2020年8月26日，《JAMA Netw Open》发表了泛实体瘤的多维数据，探索了MUC16突变与ICIs反应之间的关系，结果显示：泛实体瘤中MUC16突变可能对ICIs的应答率更高。
该队列研究使用了来自癌症基因组图谱（TCGA）的30种实体肿瘤队列的10,195名患者、非小细胞肺癌（NSCLC）队列的56名患者和黑色素瘤队列的145名患者的多维基因组数据。与ICIs反应相关的基因组因素包括TMB、新生抗原、免疫相关基因特征和肿瘤免疫微环境（TIME）。
非小细胞肺癌和黑素瘤两个队列患者均接受过ICIs的治疗，TCGA队列用于检测MUC16突变与基因组因素的关系。使用Kaplan-Meier曲线和Cox模型，对潜在的混杂因素进行调整，并用来探讨接受ICIs治疗两个队列与MUC16突变之间的关系。
MUC16突变与TMB和TNB关系
MUC16突变与TMB（肿瘤突变负荷）和TNB（肿瘤新抗原负荷）增高有关。
TMB的计算采用maftools计算CDS区中非同义突变总数
TCGA上万例患者队列数据显示，MUC16的整体突变频率为19.68%（2600/10195），其中，皮肤黑色素瘤发生率最高，为73.86%，其次为肺腺癌（42.76%）和肺鳞癌（38.84%）。
泛实体瘤研究发现，MUC16突变患者比野生型患者表现出更高的TMB（230突变 vs 48突变；在30种肿瘤类型中有25种观察到这一情况）和TNB（179新抗原 vs 48新抗原，在19种肿瘤类型中有12种观察到这一情况）。
▲ 泛实体瘤中MUC16突变与TMB/TNB的关系
MUC16突变与免疫相关基因和浸润
MUC16突变与免疫相关基因特征和免疫浸润有关。
目前，根据CD8A和PD-L1表达，通过测量TILs的招募，已经提出存在4种不同的肿瘤免疫微环境（TIME），其中TIME I型，即CD8A阳性和PD-L1表达，最有可能受益于PD-1/L1治疗。
因此，根据CD8A和PD-L1表达的中位数将肿瘤分为4组，发现在MUC16突变肿瘤中，TIME I 型（CD8A和PD-L1阳性）的比例明显高于野生型（43.8% vs 32.4%）。
▲ 泛实体瘤中MUC16突变与野生型TIME比例
MUC16突变肿瘤中，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）丰度更高。
▲ 泛实体瘤中MUC16突变与野生型TILs比较
同时，进一步研究了MUC16突变是否与免疫相关基因特征有关，包括T效应和干扰素基因特征，在40个免疫相关基因中，36个（90%）在MUC16突变肿瘤中表达水平高于野生型，只有1个基因（VTCN1）是低表达。
▲ 泛实体瘤中MUC16与免疫相关基因的关系
该研究分析了接受ICIs治疗的56名非小细胞肺癌（NSCLC）患者和145名黑色素瘤患者，与泛实体瘤分析一样，MUC16突变与TMB和TNB显著增加相关，并且OS显著延长。
▲ 接受ICIs的两个队列，MUC16突变OS显著延长
综合可见，泛实体瘤TCGA的数据分析显示，MUC16突变与已报道的免疫相关基因组因素有关，这些基因组因素与实体瘤对ICIs治疗的响应和预后改善相关。例如，MUC16突变相较于野生型患者来说，具有更高的TMB和TNB，表明增加了肿瘤的免疫原性。
参考资料：
1.Keenan TE?, Burke KP?, Van Allen EM?. Genomic cORRelates of response to immune checkpoint blockade. ? Nat Med. 2019;25(3):389-402.
2.Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013;499(7457):214-218.
3.Li Xiangchun,Pasche Boris,Zhang Wei et al. Association of MUC16 Mutation With Tumor Mutation Load and Outcomes in Patients With Gastric Cancer.[J] .JAMA Oncol, 2018, 4: 1691-1698.
4.Zhang Lei,Han Xiaohong,Shi Yuankai,Association of MUC16 Mutation With Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Solid Tumors.[J] .JAMA Netw Open, 2020, 3: e2013201.