PBRM1(Polybromo-1)基因位于3号染色体短臂，其编码的BAF180蛋白是染色质重塑复合物SWI/SNF的重要亚基，参与细胞分化、增殖和DNA修复过程[1-3]。该基因的突变导致BAF180缺失，在肾透明细胞癌、乳腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中表现为抑癌作用[4-8]。有研究提示，PBRM1在靶向治疗和免疫检查点治疗疗效预测及肿瘤预后指导中具有重要作用[9-10]。本文将围绕该领域展开综述，为建立基于PBRM1的肿瘤治疗策略选择和预后指导提供理论基础。 PBRM1的基因序列特征提示其具有高突变率的可能。其中，多个富含A或T重复基础片段的存在增加该碱基区复制过程中点突变的机会，多聚A尾的出现也会通过阻断翻译而造成移码突变[11-13]。截至2019年7月15日，癌症体细胞突变目录(catalogue of somatic mutations in cancer, COSMIC)数据库记录了肿瘤中PBRM1的突变多达1 400条，无义突变和错义突变是主要方式，这些突变可能导致该基因表达缺失、蛋白结构功能改变甚至表达缺失。 研究发现，在胆囊癌[14-15]、乳腺癌[5]、肾癌[16-17]等多种实体肿瘤中均可检测到PBRM1基因杂合性丢失。在肾透明细胞癌中，PBRM1突变率可达41%(92/227)，并被认为是仅次于Von Hippel-Lindau(VHL)的第二大主要突变基因[16]，其突变提示患者预后不良[17-18]。Kapur等通过分析德州大学西南中心154例和TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库中308例肾透明细胞癌组织中PBRM1和去泛素化酶相关基因BRCA1相关蛋白-1(BRCA1 associated protein-1, BAP1)突变状态与患者生存的关系发现，PBRM1和BAP1均突变的患者预后明显差于PBRM1或BAP1单基因突变患者[19]。有研究显示，与PBRM1突变或与没有BAP1突变的患者相比，BAP1突变的患者预后差、分级高和总体生存率低。尽管BAP1和PBRM1共同突变提示了更差的总体生存率，但是BAP1和PBRM1突变体的存在呈负相关，且PBRM1和BAP1均突变的患者仅为所有散发肾透明细胞癌患者的1%~2%[19-20]。因此，PBRM1与BAP1同时突变是罕见的。 针对PBRM1表达的检测结果提示，351例肾透明细胞癌患者癌组织中PBRM1的阳性表达率为40.7%(143/351)，其表达缺失提示患者的不良预后[4]。在乳腺癌[5]、肺癌[6]、结直肠癌[7]等肿瘤组织中的检测结果同样显示，PBRM1低表达是患者不良预后的独立危险因素。然而，在肝内胆管细胞癌中，PBRM1高表达患者5年总体生存期和5年无疾病进展生存期均低于PBRM1低表达患者(621 d vs. 1 928 d, P=0.002; 491 d vs. 1 366 d, P=0.02）)21]。Kim等研究发现，PBRM1和BAP1表达缺失均提示患者的不良预后，但两者表达共同缺失并未提示更差的预后[4]，该结果在包含1 479例肾透明细胞癌大样本检测中也得到证实[22]。 综合目前的研究，PBRM1突变或表达状态在不同肿瘤预后中的指导作用存在一定的差异。PBRM1低表达在肾透明细胞癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中提示患者的不良预后，然而，在肝内胆管细胞癌患者中可能提示患者的预后较好。PBRM1和BAP1突变状态或两者表达状态的联合检测在肾透明细胞癌预后评估中具有一定的指导价值。因此，PBRM1在不同肿瘤预后中的指导作用仍有待进一步大样本研究。
1 PBRM1及其在肿瘤预后中的指导作用
2 PBRM1在生物靶向治疗中的作用
生物靶向治疗是目前中晚期肿瘤治疗的重要手段，在K-RAS、VEGF多态性等标志物指导下的生物靶向药物应用已使部分肿瘤患者获益。但是，基于PBRM1和BAP1在多种肿瘤患者中的高突变率及其在预后指导中的价值，Calvo等认为，以PBRM1和BAP1等为主的分子分型对未来肿瘤治疗和预后指导同样具有重要意义[23]。
在一项比较一线依维莫司(everolimus，mTOR抑制剂)和舒尼替尼(VEGF酪氨酸激酶抑制剂)的随机临床研究(RECORD-3)中，Hsieh等[24]对肿瘤患者基因突变状态和治疗效果的关系展开分析发现，PBRM1突变患者一线使用依维莫司可获得更长的无疾病进展生存期。Voss等[25]应用纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)风险模型，回顾性分析RECORD-3和COMPARZ临床研究中一线使用酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾癌患者的基因表型与疗效的相关性发现，PBRM1突变患者治疗后总体生存率和无疾病进展生存率均优于未突变患者，然而PBRM1、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53和BAP1三种基因均突变的患者预后较TP53和BAP1基因突变而PBRM1基因未突变患者的预后差。因此，依据PBRM1、BAP1和TP53的突变状态改善风险组患者的分层，对晚期或转移性肾细胞癌患者一线选择酪氨酸激酶抑制剂治疗具有重要参考价值。
3 PBRM1在免疫检查点治疗中的作用
2018年，美国免疫学家James Allison和日本免疫学家Tasuku Honjo所开创的“免疫检查点疗法”从根本上改变了现代肿瘤的治疗模式，肿瘤患者从此进入免疫治疗新时代。研究提示，PBRM1参与肿瘤患者免疫功能的调控，在肿瘤免疫中具有重要作用[9-10]。
3.1 PBRM1与肿瘤免疫
2017年，Yigit等[26]报道了一例罕见的CD4(-)皮肤浆细胞样树突状细胞肿瘤，该疾病被认为是来源于浆细胞样树突状细胞的恶化，通常CD4和CD56表达阳性，然而该例患者CD4表达呈阴性。基因检测及机制探讨发现，由于PBRM1基因第14号外显子起始处的移码突变导致其编码氨基酸的截短和空间构象的变化，进而驱动上述免疫标志物的改变，促进肿瘤发生。在COSMIC数据库中，还可检出参与造血系统肿瘤发生的PBRM1的5个突变位点[26]。Miao等[27]通过TCGA数据和35例转移性CCRC患者的数据分析发现，PBRM1基因突变会导致免疫抑制相关配体(如CD276、BTLA)表达降低，从而增加患者对免疫检查点治疗的敏感度。荷瘤小鼠体内研究表明，PBRM1基因表达缺失也可增强T细胞介导的抗肿瘤反应。因此，PBRM1基因突变或表达缺失与肿瘤免疫密切相关，该基因状态调控免疫相关分子表达，参与调控机体免疫功能和增强免疫治疗的敏感度。
3.2 PBRM1调控肿瘤免疫的信号通路
免疫相关机制研究提示，PBRM1的表达缺失可诱导缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1, HIF1)的释放和JAK/STAT3信号激活，激活缺氧反应，促进肾透明细胞癌的发生[28]。JAK/STAT3信号是干扰素γ(interferon gamma, IFN-γ)介导的重要肿瘤免疫信号，在PBRM1表达缺失的患者中也被明显激活，且伴随缺氧相关基因表达的上调，该现象直接增强此类患者抗PD-(L)1的免疫疗效。
炎性反应性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是结直肠癌(colorectal cancer, CRC)发生的高危因素，不可控炎性反应破坏肠道免疫系统是该病发生的初始过程。PBRM1可通过调控模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRRs)家族成员维甲酸诱导型基因I相关受体(RIG-I-like receptors,RLRs)信号，抑制先天性免疫反应。敲除PBRM1的结肠癌细胞，其维甲酸诱导型基因I(RETinoic acid-inducible gene I, RIG-I)和黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)两大受体信号受到抑制，从而上调干扰素和炎性反应相关因子的表达，并且可以放大dsRNA病毒对先天性免疫的刺激[7]。因此，PBRM1/RLR信号通路的平衡可使结直肠癌先天性免疫活性保持在最低水平，而在IBD和CRC患者中，PBRM1的表达缺失促使该信号的活化而激活先天性免疫反应，启动炎癌转化。
3.3 PBRM1在肿瘤免疫检查点治疗中的作用
基于PBRM1在免疫功能调控中的重要作用，近年来，关于PBRM1与肿瘤患者免疫检查点治疗等相关研究领域逐渐成熟。MITF(microphthalmia transcription factor)家族异位性肾癌(translocation renal cell carcinoma,tRCC)是肾癌的罕见类型，其程序性死亡配体(Programmed death ligand-1, PD-L1)表达率可达90%。Boilève等分析二、三线接受免疫检查点抑制剂治疗的24例患者发现，4例达到部分缓解，3例病情稳定，其余患者均发生疾病进展[29]。基因分析提示，PBRM1等基因突变可能与患者临床获益相关。Pan等[30]研究发现，PBRM1缺失增强黑色素瘤细胞对干扰素γ的敏感度，并释放大量的趋化因子来招募细胞毒性T淋巴细胞浸润，从而增强黑色素瘤荷瘤鼠免疫治疗效果。
Miao等对35例接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者分析发现，治疗有效组和无效组的PD-L1表达、用药剂量、肿瘤大小等无明显差异。然而深度的外显子组测序提示，治疗有效组患者PBRM1突变的比例高达82%，而无效组突变比例仅23%。进一步的包括63例患者的队列研究提示，治疗有效组63%的患者PBRM1突变，而无效组患者仅21%发生突变。PBRM1突变的肾癌患者接受PD-1抑制剂治疗的有效率是无突变患者的4倍，中位生存期也较无突变患者明显延长[27]。因此，Pan等认为PBRM1突变的肿瘤细胞可能对PD-1抑制剂或其他以细胞毒性T淋巴细胞为主要效应机制的免疫治疗更加敏感[30]。
4 小结与展望
尽管单个生物靶向药或免疫检查点抑制剂已经在部分肿瘤治疗中取得显著效果，但整体有效率仍然偏低。免疫检查点抑制剂联合治疗可防止多个水平的免疫逃逸；免疫检查点抑制剂与生物靶向药物联合治疗可以结合靶向药物潜在的免疫调节作用而达到联合治疗的叠加或协同效果。因此，联合治疗策略是肿瘤患者未来治疗的发展趋势。寻找生物标志物以及新的临床试验设计对于肿瘤患者能够更好地选择个体化治疗方案并从中获益显得至关重要。基于PBRM1为主的相关分子在免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂疗效和预后评估中的重要作用，深入研究PBRM1在肿瘤免疫及治疗中的作用和机制，进一步评估这类分子在联合治疗策略中的疗效预测价值，为未来肿瘤治疗模式的变革提供更充分的理论依据。
参考文献
[1] Yang ZH, Zhou DY, Li HJ, et al. The genome-wide risk alleles for psychiatric disorders at 3p21.1 show convergent effects on mRNA expression, cognitive function, and mushroom dendritic spine[J]. Mol Psychiatry, 2020, 25(1): 48-66. DOI:10.1038/s41380-019-0592-0
[2] PanwALKar P, Pratt D, Chung C, et al. SWI/SNF complex heterogeneity relates with polyphenotypic differentiation, prognosis and immune response in rhabdoid tumors[J]. Neuro Oncol, 2020, noaa004.
[3] Chowdhury B, Porter EG, Stewart JC, et al. PBRM1 Regulates the Expression of Genes Involved in Metabolism and Cell Adhesion in Renal Clear Cell Carcinoma[J]. PLoS One, 2016, 11(4): e0153718. DOI:10.1371/journal.pone.0153718