近年来，流行病学显示胃癌的总体发病率呈现下降趋势。然而在年轻人群中，胃癌的发病率并未降低，甚至有增加的趋势。发生于年轻患者的胃癌被称作早发型胃癌（early-onset gastric cancer，EOGC）。目前，关于EOGC尚无明确的年龄限定，多数研究将40岁以前发病的胃癌定义为EOGC。与晚发型胃癌相比，EOGC更多见于女性患者，同时具有低分化癌、Lauren弥漫型、腹膜转移发生率高等特点。EOGC常见的分子分型为EBV病毒阳性型和基因组稳定型，且更易发生CDH1、TGFBR1等基因突变。由此可见，EOGC恶性度更高并具有独特的临床和分子病理特点。为加强对EOGC了解，本文从流行病学、病因学、临床病理特征和基因特征等多方面对EOGC研究现状进行综述。4GV帝国网站管理系统

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，胃癌的发病率呈下降趋势，但在部分地区的年轻人群中，胃癌的发病率保持不变甚至有所上升[1-3]。发生于年轻人群的胃癌被称为早发型胃癌（early-onset gastric cancer，EOGC）。目前，EOGC的年龄划分尚无定论，多数研究将EOGC定义为发病年龄≤40岁的胃癌，将发病年龄>40岁的胃癌定义为晚发型胃癌（late-onset gastric cancer，LOGC）[1-2]。EOGC与LOGC在临床病理特征、患者预后等方面具有显著的差异。本文就EOGC的流行病学、病因学、临床病理等特征，以及EOGC患者的治疗现状及预后进行综述。4GV帝国网站管理系统

自1990年至2019年，全球范围内EOGC的发病率较低，且呈下降趋势，2019年全球EOGC的发病率为3.7/10.0万，20年累积降低幅度为0.84/10.0万[4]。然而在包括中国在内的东亚国家和地区中，EOGC的发病率显著高于全球平均水平，且呈上升趋势：2019年东亚国家和地区EOGC的发病率为9.2/10.0万，20年累积升高0.98/10.0万[4]。自1990年至2019年，全球范围内EOGC的死亡率同样呈下降趋势，2019年EOGC的死亡率为2.2/10.0万，20年累积降低幅度为1.78/10.0万，其中东亚国家和地区EOGC的死亡率为4.3/10.0万，20年累积降低幅度为1.08/10.0万[4]。有研究基于贝叶斯年龄时期队列预测模型对EOGC的发病率变化进行预测：预计到2035年，全球EOGC的发病率将从2019年的3.7/10.0万增长到4.6/10.0万；在我国，EOGC发病率或可由2019年的9.2/10.0万升高到17.6/10.0万[4]。4GV帝国网站管理系统

这种EOGC发病率的升高被认为与肥胖及胃食管反流患病的增加相关[4]。早期胃癌指病灶局限于黏膜或黏膜下层，无论有无淋巴结转移[5]。有学者对早期早发型胃癌（early-onset early gastric cancer，EOEGC）及早期晚发型胃癌（late-onset early gastric cancer，LOEGC）展开研究，发现EOEGC患者的身体质量指数（BMI）显著高于LOEGC患者，且这种高BMI水平是EOEGC患病的独立危险因素[5]。研究表明，在饮食作息习惯方面，煎炸烧烤≥1次/周、腌制食品≥1次/周、酗酒≥150mL白酒/天和情绪低落或压抑≥2个月/年均显著提高EOGC的患病风险[6]。4GV帝国网站管理系统

年轻女性是EOGC发病的高危人群[2]。在全人群中，男性的胃癌发病率为女性的2倍以上[7]。然而，在40岁以下的年轻人群中，男性胃癌的发病率仅为女性的61%[2]。LOGC与EOGC患者中男女性别比也有显著差异，LOGC患者中女性占比为23.5%～26.4%；在EOGC患者中，女性占比可达50.1%～63.6%[8-9]。造成EOGC更倾向于女性发病的原因尚缺乏定论。有学者认为这种性别差异可能源于激素水平及外部因素的影响：1）雌激素可能通过影响胃黏膜屏障功能或作用于细胞核分裂中期导致细胞癌变[5]。年轻女性的雌激素水平相对其他人群更高，从而导致这种发病人群中男女性别比例差异；2）吸烟、饮酒等不良生活习惯为胃癌发病的危险因素，这种风险的逐年累积导致胃癌的发病率逐年升高，男性更多暴露于这些危险因素中，从而导致在LOGC患者中男性占比更高[10]。4GV帝国网站管理系统

遗传因素是胃癌发病的危险因素之一，具有胃癌家族史的人群发生胃癌的风险显著升高[11]。在EOGC患者中，遗传因素对发病的影响更为明显，约20%的EOGC患者具有胃癌家族史，远高于LOGC患者6.5%的胃癌家族史[12]。同时，相关研究表明一级亲属具有胃癌家族史可使EOGC患病风险增加约17倍[6]。具有家族肿瘤病史可使EOEGC的患病风险增加1.74倍[5]。4GV帝国网站管理系统

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃癌的重要致病因素，其是否为EOGC的致病因素存在争议[13-14]。不同研究中EOGC与LOGC之间的Hp感染率也存在差异，Huang等[13]研究发现EOGC的Hp感染率低于LOGC（37% vs. 46%）；Ji等[14]研究却发现EOGC患者的Hp感染率高于LOGC患者。研究结果之间的差异可能源于不同研究中EOGC的年龄划分不同：Huang等[13]将EOGC划分为在45岁以前发病的患者，而Ji等[14]将EOGC定义为在40岁以前罹患胃癌。不同研究中Hp的检测方式也存在差异，Huang等[13]以血清学或病理活检确定患者是否存在Hp感染，Ji等[14]还收集了通过快速尿素酶试验确认的Hp感染者。两项研究均未明确指出患者既往是否行根治性抗Hp治疗。以上年龄划分、检测方式及抗Hp药物应用史等因素均可对研究结果产生影响，造成结果的差异性。Hp感染是否为EOGC的致病因素，EOGC与LOGC之间Hp感染率是否存在差异仍有待于进一步大样本的研究分析。4GV帝国网站管理系统

钙黏蛋白E（E-cadherin，CDH1）基因属于抑癌基因的一种，其突变可导致肿瘤的进展和转移[25]。据统计，EOGC的CDH1基因突变率为22.2%，LOGC的CDH1基因突变率仅为11.4%，两者具有显著差异[26]。CDH1基因突变在不同地区人群中表现出不同的特征。新西兰的一项研究表明胚系CDH1基因突变是导致弥漫型EOGC发病率升高的危险因素[27]。而一项基于韩国人群的研究发现EOGC患者的CDH1基因突变通常为体细胞突变，而非胚系突变[28]。EOGC的发病是否与CDH1基因胚系突变具有相关性，仍需进一步研究。4GV帝国网站管理系统

除CDH1基因突变率升高的特点，弥漫型EOGC还具有RAS同系物家族成员A（RAS homolog gene family member A，RHOA）基因低突变率（9.2% vs. 19.1%）及转化生长因子β受体1（transforming growth factor beta receptor 1，TGFBR1）基因高突变率（7.3% vs. 0.9%）的特点[29]。CDH1基因和TGFBR1基因高突变，RHOA基因低突变的模式被认为是弥漫型EOGC的特征性体细胞突变[29]。有研究发现在EOGC中FGFR2基因拷贝数增加，可能是促进肿瘤增殖的重要因素[9]。通过对未发现胚系突变EOGC患者的胃癌组织样本进行全外显子组测序，发现APC、FAT4、CTNND1和TLR2基因突变可能分别在遗传性癌症易感综合征、肿瘤抑制、细胞黏附和Hp识别等方面发挥作用，促进胃癌的发生，这为EOGC的基因突变模式提供了新的研究思路[30]。4GV帝国网站管理系统

根据TCGA分子分型，胃癌分为EBV病毒阳性型、微卫星不稳定型、基因组稳定型及染色体不稳定型4种分子亚型[31]。EOGC与LOGC的分子分型存在显著差异：EOGC更多表现为EBV病毒阳性型（11.5% vs. 7.6%）和基因组稳定型（33.3% vs. 13.3%），LOGC中微卫星不稳定型（28.1% vs. 8.3%）及染色体不稳定型（51.0% vs. 46.9%）占比更高[17]。4GV帝国网站管理系统

关于EOGC与LOGC在流行病学及病因学、临床病理特征、基因特征等方面的差异见表1。4GV帝国网站管理系统

在治疗方面，根治性全胃切除术可有效延长胃癌患者的生存期。一项基于60岁以下德国年轻胃癌患者的研究显示，接受根治性手术治疗的EOGC患者，其总生存期（overall survival，OS）达到128.7个月，明显高于仅接受姑息性治疗的EOGC患者（16.3个月），也显著高于同样接受根治性手术治疗的LOGC患者（68.2个月）[32]。然而，由于初诊时分期偏晚、远处转移率较高等因素的影响，EOGC患者中仅41.6%～49.1%具有根治性手术治疗机会，这一占比显著低于LOGC患者[15, 32]。更多的EOGC患者仅接受了解救化疗（30.56%）及对症治疗（20.37%）[15]。也有研究者发现虽然EOGC患者手术时间更短、术中失血更少、术后恢复更快，但OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）相较于LOGC无显著性差异[33]。目前，有共识推荐具有致病性CDH1基因突变的20～30岁患者接受预防性全胃切除术，考虑到术后并发症及手术相关心身疾病的影响，推荐接受预防性全胃切除术的患者应同时接受包括营养学、心理学等多学科团队的个人管理，从而提高生存期及生存质量[34]。4GV帝国网站管理系统

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在已接受根治性手术治疗的胃癌患者中，由于EOGC患者的临床分期相较于LOGC患者普遍更晚，同时EOGC患者通常具有更好的体力状态，其接受围手术期治疗的比例明显高于LOGC患者[1, 32]。然而，研究者对接受围手术期辅助治疗的患者进行回顾性分析，发现术后联合应用辅助放化疗的EOGC患者与仅接受术后化疗的EOGC患者相比，OS无显著延长[13]。术中应用放疗甚至可导致EOGC患者OS的缩短[1]。上述研究表明，虽然EOGC患者具有更高的治疗耐受性，但过度治疗并不一定能够为EOGC患者带来明显的生存获益，甚至有可能为患者的生存质量带来不利影响。因此，临床医生在对EOGC患者进行治疗时应充分评估患者的疾病风险及一般情况，根据患者的治疗耐受性给予恰当的围手术期处理，不但应避免因治疗不足而导致的疾病复发或转移，更应合理用药，避免盲目的过度治疗。4GV帝国网站管理系统

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化疗是晚期胃癌患者的主要治疗方法之一，由于EOGC患者的数量较少，目前胃癌的临床试验入组人群主要为LOGC患者，基于LOGC制定的治疗方案是否为EOGC的最优选择，仍有待于进一步研究。一项基于中国EOGC患者的研究发现以紫杉醇为主的一线化疗方案对于EOGC患者疗效更优，其中位OS达到13个月，显著高于以奥沙利铂为主的一线化疗方案（中位OS为10个月）[13]。有研究者基于TCGA分子分型进行化疗药物的疗效分析，发现基因组稳定型胃癌是对氟尿嘧啶类药物耐药性最高的一种亚型，常导致化疗效果不佳[35]。鉴于在EOGC患者中基因组稳定型所占比例明显高于LOGC患者，在选择化疗药物时或应更多考虑其他类药物。晚期EOGC患者的最佳化疗方案目前仍缺乏充足的循证医学研究，且现有研究由于样本量小、非随机对照等问题导致不同研究结果的差异较大，因此亟待进行大样本的随机对照临床研究，指导EOGC患者化疗方案的制定。4GV帝国网站管理系统

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靶向治疗及免疫治疗等精准治疗方案已广泛应用于多个瘤种，目前关于EOGC患者的相关治疗处于探索阶段。有研究显示，EBV阳性型胃癌具有磷脂酶C-α亚单位（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha，PIK3CA）突变的高倾向性，80%的EBV阳性型胃癌中发现非沉默PIK3CA突变，而在其他亚型中PIK3CA的突变率仅为3%～42%[36]。此外，EBV阳性型胃癌多表现为免疫检查点配体PD-L1和PD-L2基因的高水平扩增[36]。EOGC患者中EBV阳性型占比显著高于LOGC患者，因此EOGC患者可能对于免疫检查点抑制剂具有更佳的治疗反应。目前，PI3Kδ抑制剂虽然未能广泛应用于临床，未来的药物探索及其对于EOGC患者的临床疗效同样值得期待。在耐药性的探索方面，有研究者分析ARID1A、CDH1和RHOA等基因突变与磷酸化之间的关系提出预测EOGC患者的耐药性的模型，但仍需更为详细的试验进一步验证[37]。4GV帝国网站管理系统

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在预后方面，延迟诊断是EOGC患者预后不佳的重要危险因素[20]。多数胃癌患者因腹胀、消化不良、腹部疼痛甚至体重减轻等症状而就诊。EOGC患者通常具有更好的体力状态，出现这些临床症状的时间一般较晚，出现这些症状的比例也显著低于LOGC患者（35.2% vs. 53.7%），导致EOGC患者的延迟诊断时常发生[12, 38-39]。临床医生鉴别诊断时的忽视同样导致EOGC患者早诊率较低[1]。延迟诊断的发生通常导致EOGC患者初诊时分期晚、预后差，据统计，初诊时不存在远处转移EOGC患者的中位OS（1 226天）显著高于LOGC患者（801天），初诊时即存在2个或更多转移病灶EOGC患者的中位OS反而低于LOGC患者[20]。4GV帝国网站管理系统

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此外，原发肿瘤直径大、分化程度低、未接受必要的化疗等因素通常导致EOGC患者的预后不佳[19]。CDH1基因突变也是导致EOGC患者预后不佳的危险因素[26, 29]。据统计，CDH1基因野生型EOGC患者的OS（22个月）明显长于CDH1基因突变型患者（9个月）[26]。发生CDH1基因突变的弥漫型EOGC患者，其死亡风险较未发生CDH1基因突变的弥漫型EOGC患者提高2.4倍[29]。Mun 等[37]通过对弥漫型EOGC的蛋白质基因组学分析，提出可通过mRNA和蛋白质表达情况分层以判断弥漫型EOGC患者的预后。4GV帝国网站管理系统

EOGC是一种与LOGC具有明显差异的胃癌类型，具有女性患者占比高、肿瘤恶性度高、确诊时病情较晚和预后差等特点。由于对EOGC疾病特点缺乏了解且治疗上缺乏大规模循证医学证据作为指导，导致EOGC患者早诊率较低且治疗效果较差。未来有待于更多基础和临床研究以明确EOGC定义、疾病特点，指导临床诊断和治疗。4GV帝国网站管理系统