引用本文：中国抗癌协会胃癌专业委员会. 局部进展期胃癌围手术期治疗中国专家共识（2021版） [J] . 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(9) : 741-748. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20210831-00351
作者： 中国抗癌协会胃癌专业委员会
摘要
局部进展期胃癌（LAGC）的治疗模式，近年来已从单一手术转变为以手术为主的多学科综合治疗。多项研究表明，对多数分期较晚的LAGC，围手术期治疗模式相较于标准根治术联合术后辅助化疗的模式，能进一步改善患者生存。然而，对于精准胃癌术前分期、新辅助和辅助治疗的适用人群以及治疗方案的选择等，迄今仍缺乏统一的标准和规范。在国内外相关研究以及临床实践的基础上，由《中华胃肠外科杂志》牵头，联合中国抗癌协会胃癌专业委员会，组织国内胃癌研究领域的多学科专家，历经多次讨论，制定了本专家共识。旨在提高胃癌内外科医生、特别是基层医院的医生对LAGC多学科综合治疗模式的认识和意识，明确LAGC的术前分期手段，新辅助治疗和辅助治疗的适用人群和推荐方案，以期进一步提高我国胃癌的诊疗水平，改善我国LAGC患者的生存率。本共识证据质量的评价标准和推荐强度采用GRADE分级标准进行判定。
全球约42%的胃癌患者在我国[1]。2014年，我国胃癌发病率为19.51/10万，死亡率13.3/10万，位列我国常见恶性肿瘤的第3位[2]。中国胃肠肿瘤外科联盟收集全国85家中心的88 340例胃癌手术病例，其中局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）比例高达70.8%[3]。近年来，LAGC的治疗已从单一手术模式转变为以手术为主的多学科团队（multidisciplinary team，MDT）综合治疗模式。然而，由于现阶段，对术前分期、新辅助治疗和辅助治疗的适应证及其方案选择、或不可切除的LAGC的治疗策略等方面缺乏统一规范和标准，迄今尚未形成国际公认的标准治疗方案。鉴于此，《中华胃肠外科杂志》牵头，联合中国抗癌协会胃癌专业委员会，组织国内胃癌研究领域的多学科专家，历经多次讨论，制定本《局部进展期胃癌围手术期治疗中国专家共识》（以下简称"共识"）。
按AJCC/UICC第8版胃癌cTNM分期法，结合解剖学定义，LAGC主要指临床分期为cT1~2N+M0或cT3~4b任意NM0[4,5]。本共识分别讨论可切除和初始不可切除的LAGC，不可手术切除的常见原因包括肿瘤原因及患者个体原因。
围手术期治疗主要指术前新辅助治疗和术后辅助治疗，包括系统性化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。其中，辅助化疗对胃癌术后无复发生存时间和总生存时间的改善效应已被多项大规模随机对照临床研究证实。对LAGC的关注重点集中在术前新辅助治疗模式及方案的探索。新辅助治疗较辅助治疗的临床优势包括：术前减小肿瘤负荷、实现临床降期、清除微小转移灶、降低术后复发转移风险、体内药物敏感性验证以及减少术后治疗引起的生活质量下降或治疗不耐受等。
本共识证据质量的评价标准和推荐强度采用GRADE分级标准。见表1和表2[6]。对于HER2阳性、微卫星高度不稳定、PD-L1联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥10、肿瘤组织突变负荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）或EB病毒阳性等特殊类型者，由于尚缺乏证据显示，围手术期化疗基础上联合应用靶向药物或免疫治疗能带来明确临床获益，鼓励参加临床研究。
专家共识1：采用AJCC/UICC胃癌第8版TNM分期系统，根据影像学检查、内镜检查、诊断性腹腔镜探查等，力求做到准确的临床分期。（质量等级：高；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：AJCC/UICC胃癌第8版TNM分期系统（以下简称第8版分期）由第7版的单一分期系统更改为综合分期系统，包括临床分期、病理分期和新辅助治疗后分期，分别以cTNM、pTNM和ypTNM等不同前缀示之[5]。
专家共识2：增强CT对胃癌浸润深度、胃周淋巴结转移、远处转移等均具较好诊断价值，是目前评估胃癌临床分期的主要手段。（质量等级：中；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：增强CT对胃癌cT分期的准确率为（71.5±2.7）%[7]。临床实践可参考国内学者提出的相关诊断标准[8]。cN分期需评估异常淋巴结的大小、形状和数目，CT对胃癌淋巴结术前分期准确率为（66.1±2.1）%，敏感性（77.2±2.6）%，特异性（78.3±2.5）%[7]。静脉注射和口服对比剂的胸部、腹部和盆腔CT能确定远处转移（cM1）。CT诊断腹膜转移特异性高（98.9%），但敏感性较低（28.3%）[9]。腹膜转移的典型CT征象包括大网膜饼、腹膜呈不规则增厚、强化结节并大量腹腔积液、肠系膜增厚伴脂肪间隙内多发条索等。
专家共识3：超声内镜（endoscopic ultRASonography，EUS）有助于评估肿瘤浸润深度、淋巴结受累情况及脏器转移，最好由多频（5、7.5、10、12 MHz）EUS实施，鼓励在有条件的中心开展。（证据质量：中；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：第8版分期详细规定了cT1至cT4的EUS诊断标准[10]。EUS对T1~2（浅表型）与T3~4（进展期）胃癌的敏感性为86%，特异性为90%[11]。CT联合EUS可提高T3~4的阳性预测值[12]。一项荟萃分析结果显示，EUS对N分期的敏感性为82%，特异性为68%，阳性似然比为2.6，阴性似然比为0.27，诊断优势比为10[13]。EUS对淋巴结转移的敏感度（91%）高于多层螺旋CT（77%），但两者的特异度仅分别为49%和63%，且在T2~4分期上未见差异[14]。
专家共识4：腹腔镜探查有助于发现隐匿的腹膜转移，是所有考虑进行根治性手术、或术前治疗的局部进展期胃癌行术前分期的重要手段，尤其是原发肿瘤侵犯浆膜（cT4或cT3）者。（质量等级：中；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：腹腔镜探查对腹膜转移的诊断具有较高的准确性。美国斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）对657例胃癌行腹腔镜分期，其中31%发现远处转移[15]。一项系统综述评估了腹腔镜探查检测腹膜转移的作用，其准确性、敏感性和特异性分别为93.4%~100%、73.7%~100%和83%~100%，有8.5%~43.8%的患者借此避免了不必要的开腹手术[16]。荟萃分析结果显示，腹腔镜探查诊断腹膜转移的总敏感度为84.6%，总特异度为100%，诊断优势比为291.31，阳性似然比和阴性似然比分别为0.197和49.711[17]。腹腔镜联合腹腔脱落细胞学检查可进一步提高分期敏感度和准确率[18]。
日本癌症研究所报道，对BORRmann Ⅲ型肿瘤≥8 cm、BORRmann Ⅳ型肿瘤、Bulky淋巴结（淋巴结站别为No.7、No.9、No.11p或No.11d、No.8a、No.12a、No.14v区域的>3 cm的淋巴结或>1.5 cm的两个及两个以上的融合淋巴结）或主动脉旁淋巴结肿大以及临床怀疑腹膜转移者行腹腔镜探查，诊断准确率为92%，对cT3或T4者的诊断准确率为74%[19]。针对中国患者的一项研究结果显示，肿瘤≥8 cm、BorrmannⅢ和Ⅳ型以及EUS或CT判断T4a和T4b，是腹膜转移的预测因素，建议行分期腹腔镜探查[20]。
专家共识5：当存在CT检查禁忌证或CT结果不明确时，MRI可作为一种替代检查方式。（质量等级：中；推荐强度：弱推荐）
证据及讨论：MRI在评估肿瘤T分期和N分期的准确性与EUS和CT相似或略高，然而，考虑其较高成本，只有当存在CT禁忌证或CT结果不明确时，MRI可作为一种替代的成像方式[21]。
专家共识6：PET-CT价格昂贵，仅在CT等检查不能确定诊断时，可考虑作为进一步补充检查手段来应用。（质量等级：中；推荐强度：弱推荐）
证据及讨论：弥漫型和黏液型胃癌对氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，FDG）的摄取率较低，FDG-PET的准确率较低[22]。FDG-PET目前不推荐作为常规的术前分期手段[23]。FDG-PET-CT联合成像与单独使用FDG-PET或CT扫描相比，具有潜在的优势[24]。考虑其价格昂贵，可在CT诊断不明时作为补充手段。对怀疑存在远处转移者，也可考虑行PET-CT检查。
专家共识7：新辅助化疗的适用人群：对cT3~4aN+M0的胃腺癌，以及cT1~2N+M0及cT3~4a，任何NM0期的食管胃结合部癌，推荐行新辅助化疗。（质量等级：高；推荐强度：强推荐）
专家共识8：新辅助化疗的推荐方案依次为替吉奥联合奥沙利铂（SOX）、卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）和氟尿嘧啶联合奥沙利铂（FOLFOX），体能状况好者推荐多西他赛、奥沙利铂及氟尿嘧啶（或替吉奥）的三联化疗方案（FLOT或DOS）。见表3。（质量等级：高；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：在胃癌新辅助化疗领域，东西方学者进行了不同的尝试。欧洲MAGIC研究首次证实，较之于单纯手术治疗，术前、术后各3疗程的ECF方案（表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶）可进一步改善局部进展期胃癌患者的总生存（overall survival，OS）和无疾病生存期（disease free survival，DFS），开启了新辅助化疗治疗LAGC的新模式[25]。近期公布的FLOT4-AIO研究结果证实[26,27]，较之于ECF/ECX方案（表阿霉素+顺铂+卡培他滨），由多西他赛、奥沙利铂及氟尿嘧啶组成的三联化疗方案（FLOT方案）可进一步提高R0切除率和病理缓解率，进而改善LAGC患者5年OS（45%比36%）和DFS（41%比31%）；尽管如此，5年生存率亦未超过50%[26,27]。RESOLVE研究是中国学者牵头开展的一项大样本随机对照三期临床研究，旨在比较D2根治术后使用XELOX或SOX方案与围手术期使用SOX方案的疗效和安全性；结果显示，对cT4aN+M0或cT4b任意NM0的LAGC患者，术前给予3周期SOX新辅助化疗，以及术后5周期SOX方案联合3周期替吉奥单药，较术后XELOX辅助化疗组，可显著延长3年DFS，并提高R0切除率[28]。同期报道的韩国PRODIGY研究结果显示，对cT2~3N+M0或cT4任意NM0的LAGC，术前3周期DOS新辅助化疗，以及术后8周期替吉奥单药，较手术续以术后8周期替吉奥单药辅助化疗，可达到术前降期效果，显著改善3年PFS率，故DOS方案也可以作为LAGC新辅助化疗的推荐方案[29]。我国学者报道的一项基于多中心真实世界研究结果显示，临床分期为cT2~4aN0~3M0期行D2根治术的患者，752例接受了新辅助化疗，与直接手术+辅助化疗组（1 293例）相比，中位OS显著延长（65个月比45个月）[30]。
基于上述在亚洲开展的临床研究证据，本共识推荐cT3~4aN+M0局部进展期胃癌（食管胃结合部和非食管胃结合部胃癌）患者接受新辅助治疗。鉴于FLOT4-AIO研究入组的食管胃结合部癌人群比例较高，因此，推荐对cT1~2N+M0及cT3~4a任意NM0的食管胃结合部癌患者可接受新辅助化疗。FLOT方案是否适用于中国胃癌患者，仍需进一步积累临床研究证据。专家组推荐SOX方案作为新辅助治疗首选方案，体力状态较好者可选择FLOT和DOS方案，其他可选方案包括XELOX和FOLFOX[31]。
另外，对年龄>75岁者，应根据体力状态、重要器官功能及治疗目标来确定是否进行新辅助化疗以及合适方案和剂量。在MAGIC[25]和FLOT4-AIO研究[27]中，入组标准均未对年龄因素进行限制，两个研究中，试验组人群年龄>70岁者占入组人群的20.4%和24.0%。MAGIC研究中，年龄<60岁、60~70岁以及>70岁患者均能从ECF方案新辅助化疗中获益或显示获益趋势，且未见交互作用（P=0.43）[25]。同样，FLOT4-AIO研究结果未见年龄影响新辅助FLOT方案的生存获益（P=0.94）[27]。所以，新辅助化疗可考虑为年龄>75岁LAGC患者的治疗选择，但目前仍然缺乏基于老年人群的大样本临床研究证据。
专家共识9：新辅助放化疗的适用人群：对cT3~4aN+M0的食管胃结合部癌，推荐行新辅助放化疗。同步化疗方案为：紫杉醇、氟尿嘧啶类、铂类单药或者减量的铂类联合氟尿嘧啶类双药等方案。（质量等级：低；推荐强度：弱推荐）
证据及讨论：三期临床研究POET结果显示：对食管胃结合部腺癌，术前放化疗相比术前化疗，有更高的病理缓解率，且具有减少复发和延长生存的趋势，未显著增加不良反应和围手术期并发症[32]。美国RTOG-9904等多中心二期临床研究结果验证了LAGC术前放化疗的良好疗效[33]。因此，推荐对cT3~4aN+M0的食管胃结合部癌行新辅助放化疗，同步化疗方案为紫杉醇、氟尿嘧啶类、铂类单药或者减量的铂类联合氟尿嘧啶类双药等。对非食管胃结合部位胃癌的疗效，新辅助放化疗的优势尚有待更多研究来验证。目前，国际多中心TOPGEAR研究（NCT01924819）、荷兰的CRITICS-Ⅱ研究（NCT02931890）和中山大学多中心研究（NCT01815853）正在对胃癌术前放化疗展开积极探索。
专家共识10：新辅助治疗疗效评估包括影像学和病理学评估，前者首选胸腹盆部增强CT，其他方法有MRI、超声胃镜等，应优先选择与基线评估相同的检查手段进行疗效评价；病理学判效需行肿瘤病理分期（ypTNM）及肿瘤退缩分级评估。（证据质量：中；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：通常以影像学T和N分期的改变作为胃癌新辅助治疗的判效标准。胃是空腔脏器，肿瘤累及胃壁长度和侵犯深度的变化，在CT、MRI等影像学扫描层面上的重复性较差，尽管通过规定条件的腹部增强CT及内镜超声检查，可对胃原发癌灶的厚度进行疗效评价的参考，但不作为靶病灶考量。根据RECIST 1.1标准，最大短径≥1.5 cm的转移淋巴结，可作为判效靶病灶[34]。
病理学评估参考AJCC/UICC第8版TNM分期。对接受过新辅助化疗后的手术病理标本，除新辅助化疗后病理分期（ypTNM）外，需纳入肿瘤退缩分级（tumor regression grading，TRG）。常用者包括参照直肠癌的NCCN分级[35]，更早的Mandard分级[36]和Becker分级[37]。见表4、表5和表6。
专家共识11：对D2根治术后病理分期为pⅡ期/pⅢ期的胃癌患者，推荐辅助化疗。对pⅠ期胃癌，不推荐常规术后辅助化疗。（质量等级：高；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：辅助化疗在LAGC领域的临床证据较为充分，已有ACTS-GC、CLASSIC、JACCOR GC-07和RESOLVE等多项大型随机对照临床研究结果证实，术后辅助化疗有助于改善无复发生存时间（recurrence free survival，RFS）和总体生存时间[38,39,40,41,42]。对病理分期为Ⅰ期的胃癌，辅助化疗的意义尚不明确，原则上不推荐常规辅助化疗。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南鼓励存在高危因素的pⅠ期患者参加临床研究；包括年龄<40岁、组织学为低分化、神经束侵犯或血管、淋巴管浸润等[43]。
专家共识12：辅助化疗的推荐方案：推荐8周期的XELOX或SOX、或XP方案，或6周期多西他赛联合替吉奥序贯替吉奥单药至1年（DS序贯替吉奥方案）、替吉奥单药化疗1年等。见表7。（证据质量：高；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：接受D2根治术且未接受新辅助治疗的患者，可根据病理分期及体力状况选择术后辅助化疗方案。韩国CLASSIC研究和我国RESOLVE研究分别证实，术后给予半年的XELOX辅助化疗较单纯手术可显著改善患者生存，而SOX方案辅助化疗非劣效于XELOX方案[38,41,42]。因此，对体力状况较好的pⅡ/Ⅲ期患者，优先推荐口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂、或顺铂的辅助化疗方案[44,45]。此外，日本JACCOR GC-07研究结果显示，术后1周期替吉奥单药，序贯6周期多西他赛联合替吉奥化疗后，继续口服替吉奥单药至1年的方案（DS序贯替吉奥），较之于替吉奥单药，可进一步改善pⅢ期患者的整体生存[40]。
日本ACT-GC研究和JCOG1104研究结果均证实，D2根治术后口服替吉奥单药1年的辅助化疗，可显著改善pⅡ期患者生存[46,47]。对pⅡ期胃癌患者，若体力状态较差，不能耐受联合化疗，或存在静脉化疗药物禁忌、或拒绝联合化疗者，推荐术后口服替吉奥单药化疗1年。
专家共识13：辅助放化疗的适用人群：对因各种原因导致手术未能达到D2根治术标准的LAGC患者，以及具有局部复发高危因素者，推荐术后氟尿嘧啶类药物联合顺铂的同步放化疗。（质量等级：中；推荐强度：弱推荐）
证据及讨论：胃癌术后辅助放化疗的临床价值目前仍存较多争议；可能与东西方胃癌根治术的淋巴结清扫方式不同有关。美国INT0116研究发现，D0/D1术后应用氟尿嘧啶同步放疗较单纯手术，可显著改善患者生存[48]。韩国ARTIST研究和ARTIST2研究结果发现，在D2术后给予辅助放化疗较单纯术后辅助化疗，未能显示生存获益；尽管ARTIST研究发现，辅助放化疗对于降低局部复发率和淋巴结阳性患者生存的改善可能有一定价值；但ARTIST2研究在pⅡ/Ⅲ期淋巴结阳性的人群中未能证实在辅助化疗基础上增加放疗的生存获益[44,45]。因此，目前对D2标准根治术后且达到R0切除者，不常规推荐辅助放化疗。仅对手术未达到D2标准的LAGC、或未能达到R0切除、或合并局部复发的高危因素（如切缘<2 cm，N3或转移淋巴结比例过高）者，可推荐术后辅助放化疗，或经MDT讨论后制定辅助治疗方案。
专家共识14：体力状况评分较好（PS=0或1）、因肿瘤原因不可切除的LAGC，推荐较强的联合治疗方案，包括同步放化疗、化疗、化疗序贯放疗或同步放化疗等，以争取肿瘤降期和接受根治性手术为治疗目标，在综合治疗后，强烈推荐进行MDT讨论以明确手术指征。对因个体情况不可切除者，建议在支持性治疗改善一般情况后，给予系统性化疗。（质量等级：中；推荐强度：强推荐）
证据及讨论：多项临床研究结果已确认，同步放化疗较单纯化疗或单纯放疗，临床肿瘤降期率和病理缓解率更高。对区域淋巴结转移范围过广或肿瘤侵犯范围较大者，在初始阶段由于放疗照射野范围过大，无法进行同步放化疗，可考虑先行化疗再序贯放疗、或序贯同步放化疗。对化疗敏感性好的肿瘤，也可先通过化疗实现降期或缩瘤，再争取施行根治性手术，或可缩小放疗照射范围。对该类患者，MDT讨论至关重要，在初始治疗前、转化治疗后，均建议多学科联合会诊，反复评估手术的可能性，以期创造手术机会。
参与本共识讨论和编审专家组成员名单（按姓氏拼音首字母排序）
组长：
季加孚（北京大学肿瘤医院）、梁寒（天津医科大学附属肿瘤医院）、徐惠绵（中国医科大学附属第一医院）、朱正纲（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
成员：
曹家庆（南昌大学第二附属医院）、柴杰（山东大学附属山东省肿瘤医院）、陈路川（福建医科大学附属肿瘤医院）、代佑果（昆明医科大学第三附属医院）、丁学伟（天津医科大学附属肿瘤医院）、杜义安（中国科学院大学附属肿瘤医院）、何庆泗（山东大学齐鲁医院）、何显力（空军军医大学唐都医院）、胡文庆（山西省长治市人民医院）、花亚伟（郑州大学附属肿瘤医院）、黄昌明（福建医科大学附属协和医院）、揭志刚（南昌大学第一附属医院）、李国立（解放军东部战区总医院）、李乐平（山东第一医科大学附属省立医院）、李其云（江西省肿瘤医院）、刘云鹏（中国医科大学附属第一医院）、马志强（中国医学科学院北京协和医院）、陶凯雄（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、王海江（新疆医科大学附属肿瘤医院）、卫勃（解放军总医院）、吴丹（浙江大学医学院附属第二医院）、吴欣（解放军总医院）、徐忠法（山东第一医科大学第三附属医院）、薛英威（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、严超（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、严志龙（宁波市第一医院）、翟刚（山西省肿瘤医院）、张洪伟（无锡明慈医院）、张文斌（新疆医科大学附属第一医院）、张小田（北京大学肿瘤医院）、张占东（郑州大学附属肿瘤医院）、章真（复旦大学附属肿瘤医院）、赵平（四川省肿瘤医院）、赵群（河北医科大学第四医院）、郑志超（辽宁省肿瘤医院）、周岩冰（青岛大学附属医院）、周烨（复旦大学附属肿瘤医院）
执笔：李元方（中山大学附属肿瘤医院）、石燕（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、孙凌宇（哈尔滨医科大学附属第四医院）、张俊（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
志谢 中国抗癌协会胃癌专业委员会所有专家对本共识的建议和审阅
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