乳腺癌与激素 乳腺癌占全球以及我国女性恶性肿瘤新发病例数的首位，防治乳腺癌始终是女性重点关注的话题。乳腺癌和激素的关系密切，这里的激素特指雌激素和孕激素。雌激素和孕激素会促进乳腺癌进展，也是增加乳腺癌发病风险的主要危险因素之一。因此，对于乳腺癌患者，激素药物是绝对禁忌使用的。但是在现实生活中，很多女性出于各种原因会使用到激素药物。这也让不少人担忧，使用激素药物会导致乳腺癌吗？
三个问题
回答这个问题，我们要明确
“激素为什么会增加乳腺癌风险”、
“为什么需要使用激素药物”、
以及“如何使用激素药物才安全”。
雌激素和孕激素对于乳腺的发育是不可或缺的。乳腺主要由导管和小叶构成。雌激素可以刺激乳腺导管广泛增生、延长；孕激素在雌激素的基础上进一步促进导管增生延长、以及乳腺小叶和腺泡的形成。绝大部分的乳腺肿瘤起源于乳腺导管，所以，雌激素和孕激素长期刺激会增加乳腺癌的风险。
但是雌激素和孕激素对于女性至关重要，涉及各项生理功能，除了生殖系统、乳腺的发育、月经周期的调节、妊娠之外，还包括维持血管舒缩功能、调节脂质代谢及骨密度、稳定情绪精神状态等。对于自然绝经或者卵巢早衰的女性，由于卵巢功能减退造成体内雌孕激素水平很低，部分女性会出现明显的围绝经期症状和相关疾病，如潮热、盗汗、烦躁不安、失眠、骨折、心悸、血脂异常等，因此需要通过适当补充激素来治疗，称之为“激素替代治疗”。尽管摄入激素药物会增加一定的乳腺癌发病风险，但我们不应该为此而因噎废食，而是应当充分权衡利弊。
“护士健康研究”（Nurses' Health Study）显示，小于50岁的女性切除双侧卵巢且未补充激素药物，冠心病、结直肠癌以及全因死亡风险分别增加29%、63%和13%。此外，一些子宫内膜疾病需要使用孕激素治疗；一些内分泌疾病如多囊卵巢综合征、异常子宫出血等，也需要使用激素药物来调整发生紊乱的体内激素水平及节律。还有部分女性需要使用短效避孕药或含孕激素的宫内节育器进行避孕。总之，激素药物是重要的治疗方式。
如何使用激素药物才不会导致乳腺癌呢？
首先，激素药物增加乳腺癌的发病风险，与激素药物的种类、用药方式以及用药时长密切相关。著名的“女性健康倡导”（Women’s Health Initiative，WHI）研究发现，只有雌激素联合孕激素的治疗方式才显著增加乳腺癌的发病风险，而单用雌激素并不增加乳腺癌的发病风险。绝经后女性采用雌激素联合孕激素的治疗方式，增加25%的乳腺癌发病风险以及96%的因乳腺癌死亡风险。而且无论是用药时长小于1年、超过1年亦或超过5年，乳腺癌的发病风险均显著增加。与此同时，芬兰的一项研究也发现大于50岁的女性，使用雌激素联合孕激素3~5年至10年以上者，乳腺癌的发病风险增加31%至107%。这说明，随着用药时长的延长，乳腺癌的发病风险也相应增加。
需要客观地指出，WHI研究中，超过8500名使用雌激素联合孕激素治疗的绝经后女性，在治疗和随访的11年间，乳腺癌发病和因乳腺癌死亡的人数分别为385例和25例，仅比不使用激素药物组分别增加了92例和13例。而且，一旦停药，因使用激素药物而增加的乳腺癌发病风险得以急剧下降。
另外，不同种类的孕激素对于乳腺癌的发病风险影响也不同。目前，种类繁多的孕激素主要分为天然孕激素与合成孕激素，其中，常见的天然孕激素包括地屈孕酮、微粉化黄体酮等。芬兰及法国的研究发现，绝经后女性采用雌激素联合天然孕激素如地屈孕酮或微粉化黄体酮，用药5年并未增加乳腺癌的发病风险，而使用雌激素联合合成孕激素则显著增加64%以上的乳腺癌发病风险。
对于绝经前女性，应用最多的激素药物是短效避孕药。2019年一项发表于新英格兰医学杂志的研究引起了很大的反响。相比较于从未使用过激素类避孕药女性，正在或近期使用激素类避孕药的女性，乳腺癌的发病风险增加20%。随着用药时长的延长，乳腺癌的发病风险也相应增高。而且在停药以后，乳腺癌发病风险仍高于未用药者。对于使用孕激素宫内节育系统者（如曼月乐等），乳腺癌的发病风险也相应增加21%。但是从绝对风险数据来看，每7690例使用激素类避孕药1年的女性中，大约增加1例乳腺癌新发病例。
其次，建议用药前至乳腺专科就诊，通过临床体检、影像学检查（彩超、钼靶、核磁共振等）排除乳房是否存在可疑恶性病灶。如果存在这样的情况，那么必须在用药前进行乳房病灶的手术活检，确诊为恶性肿瘤则禁用激素药物。如果评估为良性病灶者，则需要根据乳腺专科医师的意见进行个体化处理，部分病灶仍然建议用药前手术切除或慎用激素药物，而部分病灶可以在激素用药的过程中密切随访。
此外，还需要评估用药者是否为乳腺癌的高危人群，比如，具有家族性乳腺癌病史、明确携带遗传性乳腺癌突变基因、既往乳房手术病理提示不典型增生等。这样的高危人群一般情况下也是建议慎用激素药物，可以考虑使用一些中药、黑升麻提取物等来替代。
对于一般风险人群，即使使用激素药物治疗，也需要增强定期复查的意识，根据乳腺专科医师的要求，每半年或一年，进行乳腺临床体检及影像学检查，及时发现病情变化和调整治疗方式。
最后，我们必须明确，没有绝对的无风险，需要全面综合评估，充分权衡利弊，不能因为潜在的风险而否定激素药物的重要治疗作用。
总体而言，对于一般风险人群，激素药物增加乳腺癌的绝对发病风险仍然很低。必要时，需要乳腺专科医师与妇科医师共同决策应用激素药物是否利大于弊。
作者|复旦大学附属妇产科医院乳腺科 陈宏亮
