乳腺癌内分泌为什么会产生耐药性？

来源：转自《肿瘤瞭望》 2020-06-22

雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。ER+乳腺癌的治疗中非常重要的一部分就是内分泌治疗，尽管内分泌疗法已大大降低了乳腺癌的复发率和死亡率，但原发性耐药和继发性耐药仍然是主要挑战。现在已经发现了越来越多的内分泌抗性机制，包括体细胞改变，表观遗传学改变和肿瘤微环境的改变等。BU2帝国网站管理系统

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雌激素受体阳性乳腺癌绝大多数最初依赖于类固醇激素——雌激素对ER的激活。雌激素诱导的ERα和ERβ核受体的激活通过基因的转录（基因组调控）和细胞信号传导的激活（非基因组调控）促进正常和癌变的乳腺组织的增殖和存活（图1A）。由于乳腺癌的发生对雌激素-ER轴的强烈依赖性，几十年来，雌激素抑制和ER拮抗剂一直是ER+乳腺癌治疗的主要手段。选择性ER调节剂（SERM），选择性ER下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（AI）已获批准用于辅助治疗ER+乳腺癌的患者。AIs（例如阿那曲唑）通过阻止雄激素向雌激素的转化来消耗绝经后患者体内的雌激素水平（图1B）。SERMs（例如Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬）与雌激素竞争与ER的结合，具有混合的激动剂/拮抗剂能力，主要用于绝经前患者（图1C）。据认为，SERD（例如氟维司群）主要通过诱导ER蛋白降解或阻断ER转录活性起作用。内分泌耐药不可避免地发生在ER+转移性乳腺癌（MBC）中，有一小部分是因为ER表达的丧失，也有部分是因为不依赖配体的ER激活引起的，在这篇文章中，我们将探讨内分泌耐药的机制和克服耐药的治疗策略。

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体细胞改变

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对ER+乳腺癌进行的大规模DNA测序阐明了内分泌治疗反应差（原发性耐药）或长期治疗后获得性（获得性耐药）与体细胞变化存在关联。在某些情况下，体细胞功能结构改变（如：HER2，NF1，FGFR，ESR1）与耐药性有因果关系。ESR1是编码ERα的基因，ESR1突变是ER+MBC中耐药性的常见驱动因素，通常是在用AI或Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬长期治疗后获得的。SERD类药物、CDK抑制剂的使用可以逆转这种情况，提示了具有ESR1突变的这些肿瘤潜在治疗策略。蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）是一种异双功能小分子，有降解野生型和突变型ER的潜力，也可能带来治疗获益（图1E）。众所周知，HER2扩增会降低对抗雌激素药的敏感性，因此，目前对ER+/HER2+肿瘤的治疗标准是抗雌激素药物和HER2抑制剂的组合。研究发现少数内分泌耐药的MBC存在EGFR扩增，EGFR的异位表达增加SERD的耐药性，可以通过将SERD与EGFR或ERK抑制剂联合来逆转。PI3K通路的组成部分（包括PIK3CA，PTEN和AKT1）在ER+乳腺癌中经常发生突变，在临床前模型中，PI3K通路的异常激活导致对抗雌激素治疗的获得性耐药。作用于PI3K通路的靶向药物（包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等）和内分泌药物联合使用在内分泌治疗进展的ER+MBC也取得了初步疗效。研究表明MAPK通路成分、基因转录调节因子、DNA损伤修复基因改变等，都与内分泌耐药相关，逆转耐药的机制也在不断探索中。

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表观遗传学和非遗传学改变

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表观遗传修饰会改变染色质的可及性：（1）通过组蛋白乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶对染色质结合的组蛋白进行翻译后修饰，（2）通过DNA甲基转移酶通过DNA甲基化修饰，调节的转录程序，影响ER共激活因子或共抑制因子的表达，或激活平行信号通路，从而独立于雌激素或ER促进细胞周期进程或存活。编码控制表观遗传调控的酶的基因中的结构变异和错义突变经常与乳腺癌的发病机理和对内分泌疗法的耐药性有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点。ER+乳腺癌已被证明可以通过替代代谢过程比如说糖酵解、氧化磷酸化等代谢途径来逃避内分泌治疗。例如，ESR1配体结合域突变的侵袭性归因于雌激素非依赖性的代谢重新连接，导致内分泌耐药，针对代谢途径的药物也是未来的发展方向之一。

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肿瘤微环境改变

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肿瘤微环境的几个组成部分，包括缺氧，癌症相关的成纤维细胞，细胞外基质（ECM），外泌体以及炎症和免疫细胞，都与内分泌耐药有关。缺氧的基因特征与ER+乳腺癌对内分泌治疗的不良反应有关，以低氧诱导的氨基酸转运蛋白SNAT2为靶点可能会使低氧乳腺癌细胞对抗雌激素药物敏感。癌症相关的成纤维细胞（CAF）通过ECM重塑以及分泌细胞因子和生长因子来促进肿瘤细胞增殖以及免疫细胞的存活和调节，ECM成分也可能影响抗雌激素治疗的敏感性。最近的研究表明炎症细胞因子和免疫反应与内分泌耐药有关，免疫检查点抑制对于一些内分泌治疗不敏感的Luminal型肿瘤可能可以逆转耐药。

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尽管大多数早期ER+乳腺癌对内分泌治疗高度敏感，但大量的的内分泌耐药机制给治愈临床转移性ER+乳腺癌构成了障碍。

提高ER+乳腺癌治愈率的潜在策略包括：
（1）采用最有效的早期方案/联合方案以最大程度地根除肿瘤（即内分泌疗法+CDK4/6i，PI3K抑制剂等用于早期肿瘤）；
（2）在明显的临床进展之前追踪ctDNA以检测获得的耐药性，并靶向检测到的基因组改变；
（3）靶向治疗休眠的ER+乳腺癌细胞以消除复发。

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参考文献：

Hanker,A.B.etal.OvercomingEndocrineResistanceinBreastCancer[J].CancerCell37,496–513(2020)

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