不久前，80后菠萝博士组织了一系列大咖直播活动，邀请了国内肺癌领域多位权威专家详细解答了肺癌相关内容。其中中国医科院肿瘤医院肿瘤内科主任王洁教授在直播中回答了肺癌基因检测与精准治疗中的一些关键问题。小编对直播过程中提到的临床中关键的八大问题进行了摘选，为大家在临床中遇到类似疑惑时提供参考依据。 王洁教授：国内有两项辅助治疗研究，一是广州省人民医院吴一龙教授针对1B到IIIa期患者的III期随机对照研究，另一项是天津市医科大学肿瘤医院王长利教授针对3A期患者辅助靶向治疗的II期研究，比较EGFR突变患者术后靶向治疗和化疗的疗效。这两项研究都是阳性结果。吴教授的研究中，通过亚组分析，发现与化疗相比，真正明显从靶向治疗受益者是IIIa期的患者，无病生存时间延长了10个月左右，王教授的研究亦获得相似结果。所以对于EGFR突变的IIIa期患者，可以考虑使用靶向药物做术后辅助治疗。 那I~II期患者还需要做基因检测么？对此尚有争议。有专家认为辅助靶向治疗是一种新的选择，如果不做检测，病人会有心理障碍，觉得失去选择机会；如果做了检测，临床判断不需要做辅助靶向治疗，对患者亦无影响。所以今年更新的CSCO指南仍推荐术后病人做基因检测。 王洁教授：如果这个检测已经做了一段时间，但是疾病并没有进展，那还是可以指导治疗的。 但如果疾病进展，就意味着耐药，意味着出现了新的耐药基因，这个时候再用疾病进展之前的基因检测来指导就不准确了。需要再做一次检测，无论是实体还是液体活检，实时反映当时状态，才能给医生提供证据来做方案的修正。 这就是个性化治疗中提到的全程化管理。10年前大家还不认可，认为做一次检测就可以指导全程；随着对肿瘤的逐渐深入认识，尤其是肿瘤的异质性，让我们知道肿瘤可以不断进化和演变。随着治疗不断的筛选，敏感的癌细胞克隆被抑制掉，原来数量很少的耐药肿瘤细胞克隆就会出现，临床上就表现为耐药，这个时候就要跟进实时检测，有助于调整好的方案。 王洁教授：关键是有的突变没有好的对应药物。比如说，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53是个非常普遍存在的肿瘤抑制基因。其突变就会促进肿瘤的发生。但是针对这个基因，现在没有一个成熟的相应药物，医生只能是束手无策。 还有一部分病人，确实是有基因改变，但是全世界都不知道这个改变意味着什么，更无从谈起药物治疗的问题。遇到这种情况下，医生也只能是望洋兴叹。 所以我们看基因检测报告，一定是看有药物的靶基因，才能选择相应靶向治疗。否则的话我们还是要选择传统的治疗，包括化疗，或者化疗和免疫治疗结合，和抗血管药物的联合，这些都是可以选择的治疗策略。 王洁教授：这是一个普遍而且很学术的问题。从临床研究上来看，EGFR突变的患者依然有20%-30%的病人是效果不好的。这部分病人的无病进展生存时间大约是六个月，与化疗不分伯仲，甚至比化疗更低。现在认为这部分病人有驱动基因，但是效果不好，是因为肿瘤异质性的问题。 前面我们也谈到了，肿瘤不是铁板一块。可能检测到的是EGFR突变，但还有别的突变存在。多种基因的存在，单纯用一个靶向药做治疗效果就不好。这提示我们要么联合一些抗血管的药物，要么联合化疗，要么就把多个靶点的药物集合，看哪个是主导的，频率高的为主，再加上另外的药物。一旦检测出来EGFR突变阳性，但是疗效不好时，一定要具体问题具体分析。在这个基础上再调整方案，而不能一条道走到黑。 王洁教授：我不知道他做的基因检测套餐有多大，有没有看到T790M或者cMET等耐药基因的改变。如果检测套餐足够大，但没有出现明确耐药突变的话，可以考虑换二代靶向药，因为二代药物是更广谱的一个抑制剂。在既往的研究里面，如果没有检测到T790M耐药突变的时候，对这种病人用二代的药物， 其中位无进展生存期的时间大概是三个月左右。所以至少还有中位三个月的时间去喘口气，再去做其他的检查。 至于要不要换三代药物，取决于是哪个部位的进展。如果颅内进展了，因为三代药物入脑相对好一点，即使没有检测到T790M耐药突变，换三代药物是可以的。如果出现肝脏或者骨多脏器转移，肿瘤负荷大，同时身体状态好，还可以联合化疗。因此临床实践中一定要个性化地诊治。 王洁教授：这是一个发展的过程。一开始只知道EGFR，后来发现KRAS有可能是个负性调控基因，又发现了ALK融合，到现在对肺腺癌已经搞明白了70-80%的驱动基因，并且这些驱动基因绝大多数是有药物的。对晚期患者而言，活检样本非常有限，只做一个或几个基因的检测就会浪费时间和样本，应该直接选择做多个基因的套餐（Panel）。 从临床选药的层面，给病人做决策时，会优先考虑这些检测所包含的基因对应有相应的、成熟的药物可用。因为还有20-30%的突变基因没有搞明白。如果病人有可能做免疫治疗，就需要选择比较大一点的套餐，检查更多基因，计算突变负荷，同时亦要检测PD-L1表达。这时候会和患者商量决定。 王洁教授：如果是针对组织标本的话，丰度代表的是含量——即基因变异在整个组织里面占的比例。组织里的丰度蛮有意义的。我们团队和国际上其他的团队都有研究，如果组织样品中某个基因突变的丰度高，那就意味着它的异质性相对小一点，治疗效果往往就会更好。 但这在血液ctDNA的检测里不适用。有时候丰度很低并不代表它真的很低。因为我们对ctDNA从释放至血液、血液中的分布以及清除的整个过程不是很清楚。很多研究里，组织里的EGFR突变丰度高，比如20%~30%以上，但是血液里只有1%，所以液体活检里丰度并不能反映真正肿瘤里的丰度，临床意义有限，不用特别介意。 王洁教授：cMET突变，可以选择克唑替尼或一些新的cMET抑制剂。 RET突变，有非选择性的RET抑制剂，比如cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼；选择性的RET抑制剂就是LOXO-292等，这些药物目前国内外均有做研究。 肺癌里的HER2突变，可以选择二代药物阿法替尼或者是吡咯替尼等，有时候西妥昔单抗单克隆抗体联合化疗亦可尝试。 还有就是黑色素瘤里比较常见的BRAF突变，在肺癌亦有BRAF V600E的变异，对这个突变位点，可给予曲美替尼联合维罗非尼治疗。 KRAS突变是全世界肿瘤人心中的痛。KRAS突变的发现比EGFR还要早，四十多年一直没有有效药物。但是最近有一些消息。比如AMG510或曲美替尼加上多西他赛，对于KRAS G12C突变也展示了一定疗效。 70%-80%肺腺癌驱动基因谱已经很明白，并且相应的药物也是越来越多，所以大家一定要有信心。鳞癌和小细胞肺癌我觉得调整研究思路走至正确道路后，也是指日可待；应在免疫治疗上做更多更深入的探索，包括预测标志、耐药等；还有抗体偶联药物亦值得期待。 摘选自：菠萝因子 公众号
1 对于早期患者，需要做基因检测吗？
2 复发是否需要再次活检取样进行检测，以前的检测报告是否可以指导用药？
3 报告上有基因突变，是否一定有药可以用？
4 为什么有的病人明明基因突变阳性，测出了EGFR、ALK这样的突变靶点，但是用靶向药效果不好？一般来说有哪些可能性？
5 有人复查时候发现肿瘤进展了。基因检测以前是EGFR基因19号外显子缺失，再次检测没有发现新的突变。这时应该直接换三代，还是应该加上别的疗法做联合治疗？
6 关于检测基因套餐如何选择问题。市面上肺癌基因检测有很多不同种类，有的只测ALK和EGFR等几个，有的测100多个基因，也有测300-400个基因，您在临床治疗时如何选择？
7 肿瘤的异质性，基因检测里有一个数字是丰度，这是什么意思？这个高低需要大家关注吗？
8 EGFR、ALK、ROS1这三个突变，很多人都挺熟悉的。除此之外，还有哪几个基因突变是明确有靶向药能治的？
