吸烟与肺癌有着千丝万缕的关系，每年全球有超过200万人被确诊为肺癌，其中绝大多数肺癌患者都有吸烟史。值得关注的是，肺癌患者中有近10%~20%的人群从未吸烟，这部分从不吸烟者罹患的肺癌更常见于女性，且发生的年龄也更早。他们的癌细胞究竟从何而来？
近期，以封面论文形式发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）的一项重磅研究对无吸烟史的肺癌患者进行全基因组分析，研究结果显示，无吸烟史肺癌患者的癌细胞主要由人体自然生理过程中基因突变的累积导致。据论文介绍，当前这项研究“首次揭示了无吸烟史肺癌患者中存在三种不同的肺癌分子亚型”，基于这三种亚型的进展特征给予更加精准化地治疗或将有助于改善这部分患者的预后。
截图来源：Nature Genetics
既往研究显示，环境风险因素（如暴露于二手烟、氡、空气污染或石棉）或既往肺部疾病史可能导致部分从不吸烟者罹患肺癌，而除此之外，仍有大部分从不吸烟者罹患肺癌的原因未明。
当前这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）下属国家癌症研究所（NCI）的研究人员领衔开展，研究人员采用全基因组测序方法，对232例无吸烟史（27.6%接触过二手烟）且未接受治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤组织以及相匹配正常组织中的基因组变化进行分析。研究纳入的患者中189例为肺腺癌（最常见的肺癌亚型）、36例为肺类癌，剩余7例为其他亚型的NSCLC；97.4%的患者为欧洲裔。
在梳理了患者肿瘤基因组突变特征后，研究人员对致癌突变的来源进行判断，并确定这些突变产生自人体自然过程（如DNA修复错误或氧化应激）还是来源于致癌物质的暴露。结果显示，大多数无吸烟史的肺癌患者肿瘤基因组都带有与内源性过程（即发生在体内的自然过程）损伤相关的突变特征，也就是说，肿瘤是机体内自然发生的基因突变不断积累引起的。
由于该项研究仅纳入无吸烟史的肺癌患者，因此研究者并未发现任何烟草直接暴露相关的突变特征。研究者也并未发现其中62例暴露于二手烟的患者中存在这些突变特征，不过这可能与当前这项研究的样本量较小且患者的暴露水平存在较大差异有关。
此外，基因组分析还揭示了无吸烟史肺癌患者中存在的3种新的分子亚型，研究人员基于不同的体细胞拷贝数变异（SCNA）水平将这三种亚型分别命名为“piano”、“mezzo-forte”以及“forte”亚型：
? piano型（SCNA水平弱）：突变水平最低，但在研究中无吸烟史的肺癌患者中占主导地位（在有吸烟史的肺癌患者中则较为少见）；这种亚型的肿瘤生长极其缓慢，由于可能存在多种不同的致癌驱动突变（如KRAS突变、体细胞UBA1突变、胚细胞AR变异），因此难以治疗；此外，该亚型肿瘤的产生似乎与祖细胞的激活有关。
? mezzo-forte型（SCNA水平中等）：该亚型肿瘤具有特定的染色体变化以及EGFR基因突变。
? forte型（SCNA水平强）：这种亚型的肿瘤生长速度快，表现出全基因组倍增（WGB）的特征。
本研究的通讯作者Maria Teresa Landi教授表示，“基于这三种不同亚型肺癌的特征，我们有望通过不同预防或治疗手段进行更加精准地干预。例如，对于生长较慢的piano型肺癌，我们可在其进展为较为难治之前就及时发现、及早通过手术实现治愈；而mezzo-forte和forte亚型肺癌由于仅有几种主要的致癌驱动突变，因此或可通过单次活检来识别，且这部分患者有望从靶向治疗中获益。”
