盘点结直肠癌靶向药物

来源： 2022-06-18

精准医学时代肿瘤治疗不断优化，结直肠癌患者的生存期已经从 80 年代的 6 个月，逐渐经历 12 个月、18 个月、23 个月、29 个月到现在的 40 个月。三线以上治疗方案同样渐入临床，瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向药物，均为患者带来了进一步的生存获益。

呋喹替尼作为一种高选择性血管内皮生长因子受体 1,2 和 3 的口服抑制剂，通过抑制血管内皮细胞表面的 VEGFR 磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，发挥肿瘤生长抑制效应。

在《2019 版 CSCO 结直肠癌诊疗指南》建议中，呋喹替尼被推荐用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者的三线方案（I 级推荐）。

此外，《2018 版中国结直肠癌肝转移诊断及综合治疗指南》也将呋喹替尼列为化疗失败后的转移性结直肠癌治疗推荐。

不久前，齐鲁制药生产的贝伐珠单抗生物类似药在我国正式上市，广大结直肠癌患者为之振奋。

在肿瘤治疗的化疗时代、靶向治疗以及现在的免疫治疗时代，抗血管生成靶向治疗始终发挥着重要作用。贝伐珠单抗便是抗血管生成靶向治疗药物中一颗闪耀的明星，其可抑制肿瘤新生血管生成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。

在姑息性治疗的转移性结直肠癌一线治疗方案推荐中，对于原发灶位于左半结直肠的 RAS/RAF 野生型患者，两药（FLOFOX/CapeOx/FLOFIRI）/三药（FLOFOXFIRI）方案化疗±贝伐珠单抗为 II 级推荐方案；

对于 RAS 或 BRAF 突变型以及原发灶位于右半结直肠的 RAS/RAF 野生型患者，两药化疗方案±贝伐珠单抗为 I 级推荐方案，三药化疗方案±贝伐珠单抗为 II 级推荐方案；

对于 RAS/BRAF 野生型且原发灶位于右半结肠和 RAS/BRAF 突变型患者，FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案由 II 级推荐改为 I 级推荐。

去年 ASCO REGONIVO 研究公布了非常惊艳的结果——瑞戈非尼联合纳武利尤单抗可以明显提高有效率。

人体免疫相关抑制细胞如调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）或有助于改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。

而瑞戈非尼，作为抗血管生成小分子多激酶抑制剂，除了阻断 VEGFR 靶点外，还可通过 CSF1R 和 Tie-2 减少肿瘤模型中的 TAMs，尤其是 M2 型巨噬细胞。

研究中微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者占到了 95% 以上，对于这部分患者，免疫治疗效果欠佳，瑞戈非尼单药有效率也不高。但 REGONIVO 研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗取得了 36% 的反应率，中位 PFS 为 6.3 个月，完美诠释了「1+1>2」的协同作用。

也就是说，MSS 型肠癌中可能有一部分患者可以通过联合治疗逆转对免疫检查点抑制剂的耐药。后续需要探索的问题还很多，但 MSS 型肠癌的免疫治疗僵局已被打破，对瑞戈非尼后续大型 3 期临床研究结果，我们拭目以待。