被称为“粉红杀手”的乳腺癌，是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列女性恶性肿瘤之首，呈逐年上升且有年轻化趋势。 其中，HER2阳性乳腺癌具有恶性程度高、进展快、易发生脑转移、预后较差的特点，在乳腺癌患者中占比约15%至20%。 治疗乳腺癌有哪些先进手段？已是晚期还有救吗？如何避免产生副作用？同时患有心血管疾病怎么办？浙大二院肿瘤内科副主任医师何雪心来解读HER2阳性乳腺癌治疗的最新进展。 根据基因蛋白表达的不同，乳腺癌分为四种分子亚型，即腔面A样型、腔面B样型、HER2阳性及三阴性亚型。早期疾病治疗手段通常以手术治疗为主，化疗、内分泌治疗、靶向治疗与免疫治疗为辅进行综合治疗，不同亚型的治疗方案各不相同。 HER2，又称人表皮生长因子受体2，在细胞膜上表达为HER2蛋白，负责传导信号促进细胞生长分裂，是被广泛认可的癌症基因之一。当HER2基因过度表达时，过多的HER2蛋白出现在癌细胞表面，比正常细胞高出40至100倍，高度失调的信号传导使得细胞生长失控，形成HER2阳性肿瘤。 打个比方，这就相当于在汽车上多加了一台发动机，促进了癌细胞的无序生长和侵犯转移，导致早期乳腺癌出现复发转移、晚期乳腺癌出现疾病进展。 为了“拆除”这台多余的“发动机”，临床医生常常采取抗HER2治疗，通过分子靶向药物、化疗等手段全面阻断HER2信号传导，以此减少癌细胞侵犯。 1975年，蒽环类药物首次在国际上被报道用于乳腺癌治疗，此后大量随机对照研究证实了它的有效性；20世纪90年代，紫杉类药物逐渐在临床上展现出显著疗效；随后，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗等靶向治疗药物相继问世，大大提高了HER2阳性乳腺癌治愈率。 随着科技发展，HER2阳性乳腺癌治愈之路迎来曙光，然而难以避免的是，治疗导致的副作用也随之而来。 何雪心一直专注于HER2阳性乳腺癌的临床诊疗与研究，自2010年与美国安德森肿瘤医院专家开展长期密切合作至今，他在乳腺癌的临床治疗理念与治疗策略方面不断取得新进展，尤其是对HER2阳性乳腺癌的诊疗有较深入的理解。 他在研究中发现，乳腺癌与心血管疾病拥有许多相同的致病风险因素，比如饮食习惯、体型肥胖等，同时身患这两种疾病的人群不在少数。在乳腺癌治疗药物上市的注册临床试验中，研究者却往往排除了合并严重心血管疾病的乳腺癌受试者，而抗HER2治疗以及治疗乳腺癌的主要化疗药物，如蒽环类药物，都有潜在的心脏毒性。 心脏毒性，通常指的是抗癌药物引发的心肌功能障碍、心力衰竭等症状。目前，研究发现HER2在人体乳腺、胃、心脏等器官组织中均有表达，抗HER2治疗、化疗与放疗在杀死癌细胞的同时，都可能“误伤”这些正常器官组织，产生一定的不良反应。如果伤及心脏就会产生心脏毒性作用，它可能发生在治疗期间、治疗后数月，甚至数年，若是蒽环类药物，它潜在的远期心脏毒性严重时可危及生命。 在何雪心团队最新的一项研究工作中，他联合美国安德森肿瘤医院对2448例早期HER2阳性乳腺癌受试者进行了长达111个月的随访，发现合并高血压的乳腺癌患者接受含蒽环类化疗药物治疗，更容易发生远期较严重的心脏毒性。 为此，他认为，临床上在对早期HER2阳性乳腺癌患者进行初始治疗方案选择时，应充分考虑合并疾病以及治疗合并疾病的药物对乳腺癌近期、远期疗效及毒性带来的影响。结合自己团队与国外同行研究结果，何雪心提出建议：“一般合并有严重高血压的患者，应尽可能避免使用蒽环类化疗药物，改用紫杉类药物；合并2型糖尿病患者尽可能使用二甲双胍降糖药。” 肿瘤的大小对应不同的治疗手段，小肿瘤通常也需要辅助曲妥珠单抗联合化疗治疗，这个“小”如何界定？何雪心团队对587例极早期HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗方案及生存随访分析发现，肿瘤大于或等于8毫米，辅助治疗与生存延长明显相关；而对于肿瘤小于8毫米的情况是否需要辅助治疗，则应当具体病人具体分析。这项研究成果对保证高治愈率前提下尽可能减少肿瘤治疗相关毒性的临床实践来说，意义重大，相关论文于2019年发表在著名肿瘤学期刊《临床癌症研究》上。 5年生存率，是用来衡量乳腺癌治疗效果的一个重要指标，据统计，我国乳腺癌患者的5年生存率已超过80%，乳腺癌成为目前治愈率最高、生存时间最长的实体瘤之一。 一直以来，由专业医学组织研究发布的《乳腺癌诊疗指南》是临床医生开展规范治疗的依据。不过，在何雪心看来，还有许多病人并不符合制订指南所基于的大型临床试验的入选、排除标准，结论的外推有一定风险。 他提出，对HER2阳性乳腺癌的治疗需要根据肿瘤负荷及肿瘤生物学行为风险进行分层治疗，简单来说，就是针对每位患者身上肿瘤数量和恶性程度的不同，具体情况具体分析，在规范化基础上制订相应治疗方案。 何雪心将HER2阳性乳腺癌分为极早期、局部晚期以及晚期三个阶段。数据显示，极早期治愈率可达90%，局部晚期治愈率达60至70%，晚期治愈率极低。 他建议，对于低风险的极早期乳腺癌，需要在治愈的同时，尽量减少毒性，特别是远期毒性。“我们希望这类患者通过初诊时的顶层方案设计，制订合适的手术以及药物治疗方案，在治疗后能够恢复得与正常人一样，甚至二三十年后都不会出现肿瘤治疗的远期毒性作用。就像感冒一样，彻底治好。”何雪心说。 针对局部晚期HER2阳性乳腺癌，新辅助化疗是首选治疗方法，也就是通过化疗、靶向治疗将肿瘤缩小后再进行手术。何雪心建议对这类患者进行强化治疗，尤其是经过新辅助化疗后未达完全病理缓解的患者，可以加用TDM1或来那替尼等药物以减少复发。 晚期乳腺癌则可分为癌细胞有限转移和广泛转移两种情况。临床实践中，一部分有限转移的患者通过积极的内外科综合治疗，最终达到长期完全缓解，甚至治愈。 “胸骨或对侧腋窝淋巴结等有限转移的患者，不要轻易放弃治疗；广泛转移的晚期患者，大部分则应在保证生活质量前提下尽可能延长生命，避免过度治疗。”何雪心说。多了一台“发动机”乳腺细胞生长失控
身患多种疾病 用药不慎易“误伤”正常器官
风险分层治疗 患者不再谈癌色变
