原文刊于:中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 . 中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识（2020 版） [J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志 , 2020, 9(3): 217-221. 随着结直肠癌患者生存时间的延长，影像学技术的进步，结直肠癌骨转移的发生率逐渐上升。因此在控制原发灶的同时，骨转移的早期诊断与治疗不容忽视。目前，关于结直肠癌骨转移可供参考的证据非常有限。在此背景下，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会针对结直肠癌骨转移的临床特点、诊断治疗、随访监测等方面的问题和争议，组织多学科专家综合国内外相关研究，结合临床实践，经过讨论和投票，最终形成中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识（2020版），旨在为临床医师处理结直肠癌骨转移提供更为详细的多学科治疗策略。 结直肠癌骨转移会引起疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件（skeletal related events，SREs），严重影响患者的生活质量。在控制结直肠癌原发灶的同时，积极预防和治疗骨转移不容忽视。但是，关于结直肠癌骨转移可供参考的证据非常有限，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会组织多学科专家发布本共识，旨在为处理结直肠癌骨转移提供更为详细的多学科诊疗策略。摘要
一、方法学
1. 专家小组的构成：专家组成员以中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会为主，覆盖全国13个省、市、自治区，专业方向包括结直肠外科、骨科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、放射影像科、病理科、心理科等。
2. 声明：组织专家撰写初稿，随后召开共识研讨会，讨论初稿存在的问题和相关循证医学证据，再针对诊疗过程设定相关问题，在线征询专家组所有专家代表的意见，汇总后进行逐一修订汇编成稿。
3. 共识一致性级别：（1）投票100%一致：所有专家完全达成共识，一致推荐；（2）投票75%~99%一致：绝大多数专家达成共识，推荐；（3）投票50%~74%一致：多数专家达成共识，少数专家存在分歧但推荐；（4）投票＜50%一致：不推荐。
二、临床特点
结直肠癌骨转移的发生率约为10%~15%，且预后较差，5年生存率甚至低于5%［1-3］。有研究表明，直肠癌、淋巴结转移、异时性肺转移是骨转移发生的高危因素，同时，初始性骨转移和结肠癌骨转移是影响患者生存的危险因素［3-4］。结直肠癌骨转移最常见的表现是侵犯部位疼痛，伴或不伴有神经压迫症状。从原发肿瘤的部位来看，直肠癌较结肠癌骨转移发生率高，转移部位最常见于椎骨，其次是骨盆［5-7］；左半结肠癌主要向椎骨转移，而右半结肠癌往往向四肢长骨转移［8］ 。结直肠癌骨转移常合并其他脏器转移，最常见的是合并肺转移和肝转移［4，9］ 。骨转移按病变特征可分为以下3种类型，溶骨性、成骨性和混合性。大部分结直肠癌骨转移表现为溶骨性破坏［10］。
三、诊断方法
病理学诊断是结直肠癌骨转移确诊的金标准，在病理诊断不明确的情况下，骨转移的诊断主要依靠放射性核素显像（emission computed tomography，ECT）、X线、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computer tomography，PET-CT）等影像学检查。
在临床工作中，ECT常作为诊断骨转移的主要手段。它能够早期发现骨骼中成骨、溶骨或混合性骨转移灶，特别是对成骨性转移有独特的优势，具有灵敏度高、不易漏诊的优点。但是，全身各部位骨组织在发生成骨过程或血流增加时，均会伴有双磷酸盐沉积，不仅见于骨的恶性肿瘤，还见于骨转移瘤之外的其他骨病变，因此，ECT诊断骨转移的特异度较低。专家组推荐，对于高度怀疑骨转移或CT等影像学检查提示骨转移的患者，应行ECT检查进一步明确诊断。
X线是骨科常规检查方法，可鉴别溶骨性和成骨性破坏，但对早期骨转移瘤的检测灵敏度低，难以发现早期转移灶。只有在骨小梁破坏＞50%时，才有可能在X线平片上见到明确的骨破坏征象［10］，且容易被老年性的骨质疏松所掩盖。另外，X线平片对锁骨、肩胛骨、脊柱和颅底等解剖较复杂、组织重叠较多的部位显示颇为困难，因此，X线并不作为骨转移的常规检查手段。鉴于其操作简单、费用低廉，专家组推荐，对有临床症状的部位或其他影像学检查所发现的异常， 可使用 X 线平片进行补充评估［11］。
CT作为原发灶诊断、复查随访的常见检查方式，具有无创、便捷等优势。尤其对于初诊时高度怀疑骨转移的患者，CT可作为首选检查。同时，CT对骨质破坏的情况更加敏感，可以较好地反映骨质破坏情况、周围软组织肿块侵犯程度、诊断病理性骨折和脊髓压迫综合征等并发症。但仍需要在骨皮质破坏达到一定程度时才能观察到，因此，需要结合ECT等检查进一步明确诊断。此外，由于CT显示解剖结构清晰，可引导穿刺活检。
MRI能在骨转移早期侵犯骨髓而尚未累及骨皮质时即观察到异常，因此能发现CT和骨扫描不能发现的骨髓转移病灶［10］，更好地显示病变部位、范围及周围软组织侵犯程度。MRI在判断脊髓压迫和压缩性骨折方面优于CT，尤其适用于怀疑脊柱转移或伴有神经症状患者的检查［12］。但是，由于骨皮质在MRI的T1和T2加权上均显示低信号，对于四肢长骨，MRI诊断骨皮质破坏的敏感性不及CT。
PET-CT诊断骨转移的灵敏度和特异度优于ECT，并且可以评价全身骨骼受累的情况以及肿瘤的全身分期情况。对于病情复杂、常规检查无法明确诊断、制定治疗方案帮助较大时可以作为有效的辅助检查。其缺点是价格相对昂贵，不推荐作为常规检查项目［13-15］。
如果结直肠癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，专家组推荐在临床治疗之前应当进行活检。对特殊部位骨转移病灶（骨盆、脊柱等）的活检，通常在C-臂透视或CT引导下进行，采用穿刺针切割或抽取肿瘤组织，尽可能选择溶骨性区域取材，以满足常规病理和分子病理学诊断的要求。
四、治疗
专家组认为，结直肠癌骨转移综合治疗的目标是：（1） 改善生活质量，恢复功能；（2）预防或延缓SREs的发生；（3）延长生存时间。应根据患者的机体状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围和发展趋势采取以全身治疗为主的综合治疗，包括骨保护药物治疗（双膦酸盐等）、系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术以及镇痛对症治疗。诊治流程见图1。
（一） 全身治疗
1. 双膦酸盐治疗：双膦酸盐是结直肠癌骨转移的基础用药。专家组推荐，当影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，应采用骨保护药物进行治疗，可以和常规抗肿瘤药物治疗联合使用［16-18］。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤转移引起的溶骨性病变，减轻骨吸收、骨痛及骨转移所致的高钙血症等SREs，在应用双膦酸盐治疗过程中即使发生SREs仍建议继续用药［19-20］。专家组推荐，用药时间至少持续12个月以上。如果患者只存在骨转移风险但未确诊骨转移，专家组不推荐使用骨保护药物治疗。应特别注意，在用药期间不要进行拔牙等涉及牙槽骨的有创操作。如果用药过程中出现明确与骨保护药物治疗相关的严重不良反应或者临床医师认为继续用药患者不能获益时，应考虑停药。
2.化疗：结直肠癌发生骨转移时通常在病程晚期。多数患者经过多程化疗，一般情况较差，化疗效果常常不理想。此阶段化疗的作用在于延长生存，缓解疼痛，需要严格掌握化疗的适应证。专家组推荐，化疗方案的选择需要经过多学科讨论，可以建议参加临床试验。
3．分子靶向药物治疗：结直肠癌的分子靶向治疗包括以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）为靶点的治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）为靶点的治疗（贝伐珠单抗）。靶向药物与化疗联合应用能够提高转移性结直肠癌治疗的疗效并延长患者的生存时间，是目前晚期结直肠癌的标准一线治疗方案。虽然在部分研究中观察到，靶向药物在增强化疗药物抗肿瘤活性的同时还可以更好地发挥抑制骨转移的作用［21-22］，但是在结直肠癌骨转移中的作用还缺少循证医学证据。
4.免疫治疗：免疫治疗药物为晚期结直肠癌的治疗提供了新的治疗选择。免疫治疗主要通过提高患者自身机体免疫系统的抗肿瘤能力来抑制和杀伤肿瘤细胞，并显现了一定的治疗效果，有效地改善了结直肠癌患者的预后。但是，目前优势人群（微卫星高度不稳定 / 错配修复缺陷）仅占晚期结直肠癌患者的5%，仍需要拓展适应证和开发新药物。
（二） 局部治疗
1.外科治疗：专家组认为，外科治疗的目的在于恢复患者的运动系统功能、缓解疼痛、改善其生活质量。在选择外科手术前，应当综合考虑原发肿瘤状态、全身状况、骨转移的部位（脊柱、骨盆或四肢）、数目、病变特征（溶骨性或成骨性）、骨折情况等。专家组推荐，将预计生存时间较短（＜3个月）、全身广泛骨破坏、多脏器广泛转移、全身状况不能耐受手术等作为手术禁忌证。常用的手术方法包括内固定或关节置换、切除骨转移病灶，切除骨转移病灶后可以使用聚甲基丙烯酸甲酯填充缺损，加强稳定性。对于脊柱转移灶，评估脊柱稳定性和脊髓压迫级别后，可选择微创椎体成型、微创内固定或分离手术联合术后放疗。
2.放射治疗：放射治疗能够减轻或消除症状、改善生活质量，预防病理性骨折、缓解脊髓压迫症状，包括外照射和放射性核素治疗两类。针对病灶局限、数目较少的骨转移患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可改善骨转移病灶的局部控制情况［23-25］。专家组推荐，放疗用于经药物系统治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛，以及椎体不稳、即将发生病理性骨折和脊髓压迫症的患者，同时可联合双膦酸盐以减轻骨转移引起的疼痛并改善生活质量［26］。由于放射性核素在部分患者中会出现明显的骨髓抑制，专家组推荐不作为首选治疗方案。
（三） 止痛和对症支持治疗
1.止痛治疗：止痛治疗包括药物治疗和非药物治疗，充分进行疼痛评估是合理、有效镇痛治疗的前提。评估应当遵循常规、量化、全面、动态的癌痛评估原则，重点评估最近24h内患者最严重和最轻的疼痛程度以及平常情况的疼痛程度。遵循口服给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节五大基本原则。根据疼痛的性质、程度、正在接受的治疗方案和伴随疾病等情况，合理地选择止痛药物和辅助镇痛药物。非药物治疗中主要以放疗和介入治疗为主，放疗可以显著缓解60%~90%患者的骨转移疼痛，33%的患者在治疗后获得完全缓解，减少了镇痛药物的依赖［26］；介入治疗具有操作简便、创伤小、安全性高等优点，为无法耐受或不愿接受其他治疗手段的患者提供了另一种选择［27］。
2.对症支持治疗：对症支持治疗是骨转移综合治疗的重要组成部分。指导SREs的高危患者在日常活动中避免幅度较大的动作和活动，降低发生病理性骨折的风险。对于基本活动能力部分受限的患者，需要专业陪护人员辅助进行活动，必要时配置支具等康复器具，帮助患者完成日常活动。
（四）心理支持治疗
建议对患者进行心理精神症状的评估，根据患者心理精神症状的临床诊断和严重程度进行相应干预。没有达到临床诊断标准的患者可由临床医护人员给予相应的心理支持，以降低患者对疾病进展的恐惧和焦虑。
五、随访
结直肠癌骨转移患者在治疗过程中应当进行定期随访。随访项目包括病史、体格检查、影像学检查、肿瘤标志物检查、患者治疗反应、心理状态等。根据结直肠癌的随访策略，一般在治疗后每3个月进行1次随访。骨转移患者的随访尤其应当重视体格检查，结合相应的影像学检查仔细评估治疗效果。
六、结语
在临床实践中，结直肠癌骨转移诊治的选择是多元化的。在结直肠癌系统治疗过程中，高度怀疑骨转移的结直肠癌晚期患者可首选CT联合ECT检查，对于怀疑脊柱转移或伴有神经系统症状的患者可补充MRI检查明确诊断。同时，应密切随访诊断不明确的患者，必要时可行PET-CT检查和病理活检。制定治疗方案时应多学科团队紧密配合，全面评估患者耐受情况，合理应用多种治疗方法，双膦酸盐作为基础用药，结合化疗、靶向、免疫、手术、放疗等方法，达到早诊断、早治疗，延缓SREs的出现、提高生活质量、延长生存时间。
