引用本文:翟志超, 王延召, 雷福明. 结直肠癌脑转移的临床进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2021, 10(02): 117-121. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2021.02.002 结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，肿瘤转移是导致治疗失败和癌症相关死亡的主要原因。结直肠癌脑转移虽然并不常见，可一旦发生，患者预后极差。目前，结直肠癌脑转移的发病机制仍有待探索，影响预后的因素也多种多样，针对脑转移的治疗也以综合治疗为主，患者发生脑转移后的生存时间也不尽相同，目前仍需要针对患者个体情况进行个体化治疗。 结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其死亡率占到肿瘤相关死亡的第三位[1]。其早期症状并不显著，20%~25%的患者在确诊结直肠癌时已存在远处转移[2]，常见的转移部位是肝、肺，其他转移部位还包括骨、脑、腹膜等。随着检查方式的进步，结直肠癌脑转移病例能够越来越多地被发现，因此结直肠癌脑转移的诊断及治疗就显得越发重要[3]。 文献报道，结直肠癌脑转移的发生率约为0.59%~1.40%[4,5]。脑转移包括早发性转移，同时性转移和异时性转移[6]。同时性转移是指患者在初次确诊结直肠癌时发现脑转移病灶；文献报道同时性脑转移的患者所占比例大致在3.4%~43%[7]，异时性转移是指患者因原发性结直肠肿瘤就诊，在接受结直肠原发肿瘤治疗期间或治疗之后发现脑转移病灶[6]。 结直肠癌脑转移和结直肠肿瘤的血行转移也有关系，血行转移主要依靠静脉回流来实现。结直肠静脉引流途径发生脑转移可能涉及以下三条通路：门静脉-肝-肺-脑；下腔静脉-肺-脑；椎管内静脉丛-脑。直肠中下段静脉回流至髂内静脉，通过下腔静脉进入循环系统，肿瘤细胞到达肺后，随着血流到达左心，最终栓塞至脑部等器官。椎管内静脉丛为骨盆和椎静脉之间的联系提供了通道，在腹压短暂升高期间，可使转移性栓子到达中枢神经系统，椎管内静脉丛最终与颅内静脉系统相通，肿瘤栓子可经此途径绕过肺循环直达大脑[10]。 大脑神经组织细胞外微环境的稳态对维持神经元的正常功能是十分重要的。为此血液和大脑之间形成一个结构，被称为血脑屏障。 血脑屏障不仅是由内皮细胞间紧密连接形成的物理屏障，还是一种动态生理屏障，它通过转运蛋白和酶调节亲水性分子进入中枢神经系统。内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、结构基底膜和细胞外基质之间存在主动通讯，对于调节和维持血脑屏障的选择通透性至关重要。血管内皮细胞巨噬细胞与内皮细胞相邻，紧邻基底膜，也具有调节作用[11]。 血脑屏障的物理、酶、运输屏障的存在，通过防止潜在有害的化合物和物质进入中枢神经系统，共同起到保护和调节作用[12]。毛细血管内皮细胞通过紧密连接蛋白的密集网络在结构上增加血脑屏障强度，通过形成限制药物从血液向大脑扩散的物理屏障来限制药物向大脑的渗透[13]。血管内皮细胞周围的周细胞和星形胶质细胞的足突的紧密联系为血脑屏障提供了额外的物理屏障，限制极性药物和大分子药物向大脑的被动扩散。此外，这些细胞还表达许多使药物失活的药物代谢酶，可以进一步减少活性药物在大脑中的分布[14]。 脑内转移瘤的生长对邻近神经血管的通透性有不同程度的影响。支持神经血管系统的细胞，如周细胞和星形胶质细胞，在颅内转移瘤增殖过程中与毛细血管内皮细胞失去密切联系，从而破坏血脑屏障的完整性，导致通透性增加[15]。 在结直肠癌脑转移的患者中，KRAS突变发生率约为56.5%[16]。分子生物学研究发现，脑转移灶的分子生物学类型与原发性结直肠癌大致相同，其中KRAS、BRAF、PIK3CA存在高度的一致性[17]。在KRAS基因中，12号密码子易发生突变，主导基因型为KRAS G12D；其他的KRAS密码子突变还包括13号、117号以及146号密码子。其他的基因突变还包括PIK3CA和BRAF V600E突变，其突变的发生率约为16.1%和3.1%[16]。 CXCR4/CXCL12轴是众多癌细胞表达的重要且反复观察到的趋化因子/受体对[10]。在结直肠原发肿瘤中CXCL4的表达更为强烈，其配体CXCL12在结直肠癌转移的常见部位包括肝脏、肺、淋巴结都有高表达，而且CXCL4在原发性和转移性肿瘤中的表达与远处转移和总体生存相关[18]。 CD44是一种完整的膜糖蛋白，可作为细胞外基质聚糖的受体。CD44经常在原发性脑肿瘤和脑转移中表达[19]。脂肪酸合成酶对CD44信号通路有抑制作用，可降低结直肠癌的脑转移[20]。 基质金属蛋白酶（MMP）是降解细胞外基质蛋白的锌内肽酶[19]。MMP可降解I型胶原、层粘连蛋白和纤连蛋白，协助肿瘤细胞通过血脑屏障基底膜，增强肿瘤细胞的迁移。选择性MMP抑制剂可显著降低实验性脑转移的发生[21]。 结直肠癌脑转移早期可无明显临床表现，随着脑转移病灶的进展，转移病灶周围水肿或肿瘤生长产生周围脑组织压迫后，出现临床症状。最主要的表现为头痛[22]，还可以表现为共济失调、运动无力、步态失稳、恶心、呕吐等。当肿瘤累及重要功能区时，出现神经损害相关的失语症、癫痫、急性语言障碍等异常[23]。有个案报道发现难治性高血压也可成为主要临床表现[9]。 结直肠癌脑转移发生率低，预后差，头颅CT、头颅MRI等影像学检查并不是常规推荐的检查项目[24]。在发现结直肠癌患者颅外转移、或因中枢神经系统相关症状明确病因时发现颅内病灶，医生确诊则需要行颅内肿瘤切除术，病理最终证实为脑转移[25]。对于晚期结直肠癌患者，追问病史，结合存在的肝、肺转移，若存在颅内相关的症状表现，应该积极进行头颅MRI/CT检查，明确脑转移瘤的存在。尽管临床不作为推荐应用，在必要时可以考虑完善PET-CT检查。 结直肠癌脑转移的临床分期为Ⅳ期，治疗方案需要综合患者一般情况和其他部位转移情况予以综合考虑。对于全身一般情况良好，预期生存时间较长的患者应该积极治疗；对于预期生存较短者，应考虑给予减轻症状和改善生活质量的姑息性处理。基于此，目前针对结直肠癌脑转移的治疗方案包括神经外科手术切除、全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）、化疗以及姑息治疗[26]。 若无手术禁忌证，且无其他部位转移证据，单个>3 cm的脑转移伴大量水肿或脑转移位于重要功能区时可以考虑手术切除，可以减轻或缓解肿瘤占位引起的水肿和肿瘤的占位效应[9]。在一项纳入37例结直肠癌脑转移患者的回顾性分析中发现，手术治疗对转移瘤的局部控制更具优势，其中位生存时间为16.2个月，放疗组仅为5.6个月。在一项纳入213例患者的回顾性研究中发现，手术联合立体定向放疗可以改善患者预后，2年生存率可达38.9%[27]。 WBRT适用于多发颅内病变且预后差的患者，该疗法可以预防新转移的发生，减少神经功能缺损，减少抢救治疗的需要，控制头颅MRI上未见到的微转移，为了避免长期的毒性和认知水平的问题，通常不作为初始治疗的选择[28]。 SRT是直接高剂量照射靶目标，对肿瘤外的健康脑组织损伤较小，但是由于不能兼顾其他部位，会造成脑转移瘤复发风险增加[28]。根据美国放疗学会的指南，立体定向放疗可以应用在单发直径大于3 cm~4 cm的手术切除患者，或单发直径小于3 cm~4 cm的患者或多发肿瘤均小于3 cm~4 cm的预后相对较好的患者[29]。一项纳入132例患者的临床随机试验发现，脑转移瘤切除术后采用SRT治疗，1年的无复发率为72%，对照组为43%，具有统计学差异[30]。在另一项纳入194例患者的临床随机研究中发现，SRT的中位生存时间为12.2个月，不良事件的发生率低于WBRT，二者的总生存时间未见明显差异[31]。在最新的一项442例患者的临床回顾研究中发现，脑转移瘤切除术后行SRT治疗，中位生存时间为13.9个月，具有较好的肿瘤局部控制和低神经毒性[32]。 脑转移瘤化疗可用的化疗药物包括：5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗、西妥昔单抗[29]。在一项纳入5例结直肠癌脑转移患者行贝伐珠单抗作为辅助治疗的回顾性分析中，其中位生存时间可以延长至14.2个月[33]。但是由于血脑屏障的存在，大分子量化疗药物无法渗透。随着临床试验的进展，免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗及针对多个检查点的免疫联合治疗可以提高疗效、增加患者获益[34]。在索拉非尼联合立体定向放疗的一项临床试验中，脑转移患者的中位生存时间为11.6个月，1年总生存率为46%[35]。 随着局部治疗（外科手术切除和放疗）疗效的确立，联合治疗又被提出是否可改善结直肠癌脑转移患者的预后。手术切除后再行全脑放疗较单纯行全脑放疗拥有更好的生存率和局部控制率，术后复发率可由85%降低至21%[36]，术后生存时间可延长至13个月。尽管有文章报道[37]在手术切除后未进行术后的全脑放疗，生存率也未见明显降低，但肿瘤局部控制和远处控制的效果明显降低。由此可见，手术后的全脑放疗仍是必要的辅助手段。有临床试验研究发现，在手术前行SRT在脑转移病灶的局部控制上是安全有效的[38]。 导致患者死亡的因素包括脑出血、癌性脑膜炎以及脑部肿瘤进展，更多是因为颅外转移瘤进展导致死亡[39]。多因素回归分析发现：KPS评分小于70分，肺转移、骨转移、脑转移数目是影响患者预后的独立危险因素。肿瘤数目的多少目前仍有争议，Imaizumi等[26]报道转移灶<3个是影响预后的独立危险因素；Suzuki等[25]分析了单中心结直肠癌脑转移患者的数据后发现转移灶≤2个是影响预后的独立危险因素。分析结直肠原发肿瘤所在部位可以发现，左半结肠（包括直肠）肿瘤患者所占比例高达70%，右半结肠仅占30%[5]，可以推断，左半结肠肿瘤患者更易发生脑转移。 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可作为预测预后的标志。血清CEA升高是预后不良的危险因素[7,37]。 根据最近十年国内外多个单中心的统计数据，结直肠癌确诊后至发生脑转移的中位时间在20~39个月[22,40]。确诊结直肠癌脑转移后患者的中位生存时间在2.9~9.6个月[41,42]，其中1年生存率为21.8%~40.4%[37,40]，2年生存率为5.7%~17.4%[3,40]。为了对不同的脑转移患者的生存情况进行准确分层，Quan等[7]构建了新的评分方式：年龄<60岁（0分），CEA阴性（0分），无肝、肺、骨颅外转移（0分）。年龄≥75岁（2分），CEA阳性（1分），肝、肺、骨有颅外转移（1分）。根据最后的累积得分结果分成三组：1组（0~1）；2组（2~3），3组（4）。分组后分析生存时间发现，1组的生存时间更长，差异具有统计学意义。 结直肠癌脑转移在临床上发生率低，一旦出现，预后极差。头痛为脑转移临床上常见的非特异性神经症状，对于结直肠癌患者的非特异性神经症状应提高警惕，及时评估。目前临床所采取的治疗手段为手术切除，局部治疗，包括全脑放射治疗或立体定向放疗、化疗，也可选择联合治疗。具体治疗方案需根据患者实际情况综合评估。同时也需要更多关于结直肠癌脑转移的临床研究，从而给临床治疗带来更好的前景。摘要
一、结直肠癌脑转移的可能发病机制
1．解剖性因素
2．血脑屏障
3．潜在的肿瘤微环境与分子机制
二、结直肠癌脑转移临床表现和诊断
三、结直肠癌脑转移患者的治疗方式
四、结直肠癌脑转移预后
五、小结
