结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率在男性、女性的排名分别为第4位和第3位，同时近一半结直肠癌患者其首次诊断即为晚期或者由于术后复发转移而进入晚期疾病的状态。同时，结直肠癌的预后情况与疾病的程度息息相关。Ⅰ期的结直肠癌患者的五年生存率能达到80-90%，而晚期肿瘤的5年生存率和预后较差[1]。目前临床常用的治疗策略包括以化疗为基础的综合治疗，可以显著延长患者生存期并改善其生活质量。而随着肿瘤分子靶向研究不断深入，靶向药物疗效越来越好，因此癌症患者疾病的改善与精准靶向治疗的发展密不可分。作为罹患结直肠癌的患者及其家属，对于疾病的紧张害怕无法释怀，而通过对结直肠癌疾病的发生发展，基因检测相关知识以及不同治疗方案的了解可以对于提高患者5年生存率，改善预后增加信心。 所谓精准靶向治疗癌症的方法，即通过检测患者的致病基因状态，分析确定致病基因是否突变，再根据致病基因状态选择靶向以及免疫药物。通过基因检测,可以了解更多结直肠癌的基本信息,例如RAS家族（KRAS, NRAS），BRAF,HER2以及MSI（微卫星不稳定性）状态等，从而能够帮助医生找到更多更准确的用药方案，明显改善患者的预后，研究表明经过抗EGFR靶向治疗的结直肠癌患者平均存活率在3年以上,这是多么令人鼓舞的消息！ 那么，在抗EGFR靶向药物使用之前，结直肠癌患者应该检测哪些基因呢? 在结直肠癌确诊后,医生须尽快对转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，其检测的基因包括：KRAS,NRAS,BRAF,MSI。那么针对结直肠癌的靶向药物包括：EGFR（西妥昔单抗,帕尼单抗）,VEGF（贝伐珠单抗、阿帕西普），VEGFR（雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼）等。 结直肠癌患者有那些治疗方案呢？ 1）治疗前医生常推荐检测KRAS，NRAS，BRAF基因状态，而EGFR不列为常规检测项目。 2）可以耐受化疗的mCRC患者的一、二线治疗可以选择联合化疗方案，FOLFOX或者FOLFIRI，或联合西妥昔单抗（用于KRAS，NRAS，BRAF基因野生型患者）或联合贝伐珠单抗治疗。 3）对于三线以上患者可以使用靶向药物或临床试验，同时对于在一、二线治疗中没有用靶向药物的也可以使用伊利替康联合靶向药物进行治疗。 4）三线以上患者标准治疗失败瑞戈非尼或临床试验，同时对于在一、二线治疗中没有用靶向药物的也可以使用伊利替康联合西妥昔单抗进行治疗（用于KRAS，NRAS，BRAF基因野生型患者）。 不同基因突变的结直肠癌患者 靶药选择有区别吗？ 1）RAS野生型结直肠癌靶向治疗 RAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗是目前一线治疗的标准方案,选择靶向药的同时,建议选择相应OS较长的化疗方案（西妥昔单抗联合 FOLFOX,而非贝伐珠单抗联合FOLFIRI）。对于早期尚无转移的患者首选西妥昔单抗联合化疗方案，西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；而对于晚期不可治愈的结直肠癌患者,可一线使用贝伐珠单抗联合化疗方案。 2）RAS突变型结直肠癌的治疗 mCRC患者需要检测RAS突变状态（KRAS和NRAS）KRAS突变患者使用贝伐珠单抗联合两药化疗的治疗方案可以提高PFS (无进展生存期)和OS (总生存期)。而KRAS突变或NRAS突变的患者不使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。 3）BRAF突变结直肠癌的治疗 约7-10%的结肠癌患者携带BRAF V600E的突变。BRAF V600E突变为BRAF的激活突变,目前是BRAF突变比例最高的形式。研究人员表示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可能是BRAF突变的结直肠癌患者的最佳治疗方案。 4）NTRK 基因融合的结直肠癌的治疗 拉罗替尼,恩曲替尼等为TRK抑制剂，当患者基因检测为NTRK基因融合，可以使用该TRK抑制剂。约为1-5%的结直肠癌患者存在NTRK融合[2]。 目前，精准靶向治疗的维持治疗联合化疗方案中，贝伐珠单抗诱导治疗方案使患者疾病进入稳定期后,需要给予化疗药物卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，并在维持治疗后疾病进展再次给予化疗治疗。 结直肠癌靶向治疗的 疗效预测怎么做呢？ 目前，结直肠癌的治疗效果预后指标主要由两个因素决定：一是患者的基因突变情况；二是肿瘤原发位置。基因检测不仅是结直肠癌精准治疗不可或缺的武器，也是预后的重要依据。其中，最重要的就是检测RAS基因突变状态。RAS基因野生，应用抗EGFR单抗治疗效果就会比较显著，预后也较好；医生可根据患者的RAS基因突变状态调整治疗方案，利于患者康复。因此，不论选用何种靶向治疗方案，均应首先检测RAS基因状态，以便制定更适合的治疗方案。同时，原发肿瘤位置不同，靶向用药选择也不同。对于RAS和BRAF均野生型的患者，ASCO、ESMO指南优先推荐原发灶在左侧的患者使用西妥昔单抗。对于RAS和BRAF突变的患者，推荐使用贝伐珠单抗。 此外，对于MSI-H结直肠癌患者，PD-1抑制剂是其有效治疗方式。目前可以应用于MSI-H型转移性结直肠癌患者的PD-1抑制剂有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。 基因检测无合适靶药难道就无药可救吗？ 当基因检测后没有合适的靶向药物时，患者也不用过于忧心，可以选择以下两种解决方案。一是使用化疗的治疗方案，采用双药治疗，从众多化疗药物当中选择患者较为敏感的药物进行治疗。二是如果患者化疗不耐受，不愿意接受化疗，并且尚在疾病早期，肿瘤扩散范围较小时，可以考虑局部治疗的手段，包括放疗或者手术治疗方案。 —————— 参考文献： [1]Poesen R, Meijers B, Evenepoel P. The colon: an overlooked site for therapeutics in dialysis patients. Semin Dial. 2013;26(3):323–332. doi:10.1111/sdi.12082 [2]Gatalica Z, Xiu J, Swensen J, Vranic S. Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions. Mod Pathol. 2019;32(1):147–153. doi:10.1038/s41379-018-0118-3
